Cxcr7 là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa CXCR7

CXCR7 (C-X-C chemokine receptor type 7), còn được biết dưới tên ACKR3, là một thụ thể bất hoạt G-protein (atypical GPCR) có ái lực cao với chemokine CXCL12 (SDF-1) và CXCL11. Khác với các GPCR cổ điển, CXCR7 không ưu tiên tín hiệu qua Gα mà chủ yếu qua β-arrestin, đóng vai trò scavenger receptor để điều hòa gradient chemokine trong mô.

Thụ thể này thường được biểu hiện cao trong mô tim thai, nội mô mạch máu và một số tổ chức ung thư. CXCR7 tham gia điều chỉnh di trú tế bào gốc, angiogenesis và quá trình sửa chữa tổn thương mạch máu. Nghiên cứu cho thấy CXCR7 đóng vai trò bảo vệ tim trong mô hình thiếu máu cục bộ tái tưới máu (ischemia–reperfusion injury).

Trước khi được nhận diện là receptor chính thức của CXCL12, CXCR7 từng được gọi là RDC1 và bị xem như thụ thể giả. Tuy nhiên, với bằng chứng từ nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo, CXCR7 đã được Tổ chức Hóa học và Sinh học của IUPHAR công nhận vai trò chính trong điều hòa chemokine (PubChem ACKR3).

Gen và cấu trúc phân tử

Gen CXCR7 (ACKR3) nằm trên vị trí 2q37.1 của nhiễm sắc thể 2, bao gồm hai exon mã hóa một protein dài khoảng 362 amino acid. Vùng promoter chứa nhiều yếu tố điều hòa như HRE (hypoxia response elements), cho phép tăng biểu hiện dưới điều kiện thiếu oxy thông qua HIF-1α (PMID 17215265).

Protein CXCR7 cấu tạo bởi bảy đoạn xuyên màng α-helix đặc trưng của GPCR, với đầu N ngoại bào giàu các vị trí glycosylation gắn kết chemokine và đầu C nội bào chứa motif phosphorylation để liên kết β-arrestin. Cấu trúc tinh thể phân giải 2.6 Å (PDB 4MBS) tiết lộ túi liên kết ligand tương đối nông, phù hợp để phát triển chất ức chế nhỏ.

Ligand và cơ chế tín hiệu

Ligand chính của CXCR7 là CXCL12 (SDF-1) và CXCL11. Khi CXCL12 gắn vào CXCR7, receptor không khởi động con đường Gαi/Go nhưng nhanh chóng phosphorylate bởi GRK, thu hút β-arrestin 2, dẫn đến nội bào hóa receptor–ligand complex và kích hoạt ERK1/2 MAPK.

Hệ thống scavenging (thu gom chemokine) qua CXCR7 đảm bảo gradient CXCL12 rõ ràng, quan trọng cho di trú tế bào gốc tuỷ (HSC homing) và angiogenesis. Xen kẽ giữa CXCR7 và CXCR4 trong cùng tế bào hoặc mô học có thể hình thành heterodimer, làm thay đổi cường độ và tính chất tín hiệu so với CXCR4 đơn độc.

• Scavenging: loại bỏ CXCL12 khỏi ngoại bào, duy trì gradient.
• β-arrestin signalling: kích hoạt ERK, AKT mà không cần Gα.
• Dimer hóa với CXCR4: điều hòa cạnh tranh ligand và tín hiệu nội bào.

Biểu hiện và điều hòa

CXCR7 biểu hiện cao ở các mô phát triển mạnh như tim thai, mạch máu, não và một số dòng ung thư (vú, tuyến tiền liệt, phổi). Trong ung thư, CXCR7 thúc đẩy angiogenesis và xâm lấn khối u qua tín hiệu β-arrestin/ERK, đồng thời giảm apoptosis.

Biểu hiện CXCR7 được điều hòa bởi nhiều yếu tố: thiếu oxy tăng HIF-1α gắn HRE ở promoter ACKR3; miR-430 và miR-182 giảm ổn định mRNA CXCR7 trong tế bào gan; methyl hóa promoter dưới tác động của DNMT làm giảm biểu hiện tại một số mô bình thường.

• Yếu tố HIF-1α: tăng CXCR7 trong thiếu oxy, hỗ trợ angiogenesis.
• miRNA: miR-182 giảm CXCR7, ngăn di căn ung thư.
• Methyl hóa promoter: điều hòa âm tính biểu hiện gen ACKR3.

Vai trò sinh lý của CXCR7

CXCR7 điều hòa di trú và phát triển của tế bào gốc tuỷ (HSC homing) tại tủy xương bằng cách duy trì gradient CXCL12, giúp tế bào gốc di chuyển về ổ tạo máu. Chu trình scavenging của CXCR7 loại bỏ CXCL12 ngoại bào, hình thành gradient nồng độ thuận chiều với hướng di cư và hỗ trợ tái tạo máu sau điều trị hóa trị.

Trong phát triển tim thai, CXCR7 phối hợp với CXCR4 kiểm soát định hướng di cư của tiền thân tế bào cơ tim và tế bào nội mô, đóng góp vào hình thành động mạch vành. Chuột knockout ACKR3 biểu hiện dị dạng mạch vành và giảm khả năng tái tưới máu sau thiếu máu cục bộ.

• HSC homing: gradient CXCL12 dẫn đường tế bào gốc tới tủy xương.
• Angiogenesis phát triển: cân bằng CXCR4–CXCR7 kiểm soát hình thành mạch.
• Bảo vệ tim: giảm tổn thương thiếu máu–tái tưới ở chuột knockout CXCR7.

Vai trò trong bệnh lý ung thư

CXCR7 được phát hiện overexpression trong nhiều loại ung thư như vú, tuyến tiền liệt, phổi và u nguyên bào thần kinh đệm. Tín hiệu β-arrestin/ERK từ CXCR7 thúc đẩy tăng sinh, xâm lấn và di căn khối u, đồng thời làm tăng kháng apoptosis bằng cách điều hòa các protein họ Bcl-2.

Trong ung thư vú, mức biểu hiện CXCR7 cao tương quan với tế bào CD44⁺/CD24⁻, đặc trưng cho dòng tế bào gốc ung thư, liên quan tiên lượng kém. Ứng dụng ức chế CXCR7 bằng chất CCX771 giảm đáng kể số lượng khối u di căn phổi trong mô hình chuột xenograft (DOI 10.1158/0008-5472.CAN-11-1752).

Vai trò trong miễn dịch và viêm

CXCR7 điều hòa di chuyển và chức năng của bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và tế bào lympho T tại vùng viêm. Bằng scavenging CXCL12, CXCR7 giảm tín hiệu chemoattractant mạnh từ CXCR4, ngăn quá tải viêm tại tổn thương.

Biểu hiện CXCR7 tăng trong mô viêm khớp dạng thấp và xơ gan, góp phần tạo “bẫy” chemokine giữ tế bào miễn dịch tại ổ viêm. Kháng thể đơn dòng chống CXCR7 đang thử nghiệm in vitro cho thấy giảm đáng kể biểu hiện cytokine TNF-α và IL-6 (Front. Immunol. 2018).

Ứng dụng dược lý và hướng điều trị

Các chất ức chế CXCR7 như CCX733 và CCX771 đang trong giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng giai đoạn I–II trên bệnh nhân ung thư di căn và viêm mạn (ClinicalTrials.gov). Chúng có khả năng giảm di căn và viêm mạn bằng cách chặn scavenging, tăng nồng độ CXCL12 ngoại bào và điều hòa tín hiệu CXCR4.

Kháng thể đơn dòng thế hệ mới VUN400 kháng CXCR7 tái bản hằng ngày cho thấy cải thiện chức năng tim và giảm xơ hoá sau nhồi máu cục bộ ở mô hình chuột. Kết hợp điều trị CXCR7 antagonist với checkpoint inhibitors (anti-PD-1) đang được nghiên cứu để tăng cường đáp ứng miễn dịch khối u.

Phương pháp nghiên cứu CXCR7

Thí nghiệm in vitro: phân tích biểu hiện CXCR7 bằng flow cytometry và immunofluorescence, đánh giá nội bào hóa ligand–receptor qua ELISA và confocal microscopy. Phân tích tín hiệu MAPK/ERK bằng Western blot sau kích thích CXCL12.

Thí nghiệm in vivo: sử dụng chuột knockout ACKR3 hoặc transgenic overexpression để quan sát phát triển tim, angiogenesis và di căn khối u. Kỹ thuật lineage tracing cho phép theo dõi di cư tế bào gốc thông qua marker GFP.

Xu hướng nghiên cứu và tương lai

Nghiên cứu tiếp theo tập trung vào cơ chế dimer hóa CXCR7–CXCR4 ảnh hưởng đến tín hiệu G-protein và β-arrestin, cũng như phát triển các ligand đồng vận (biased agonist) chọn lọc β-arrestin. Công nghệ CRISPR/Cas9 đang được ứng dụng để tạo dòng tế bào lâm sàng có điều hòa CXCR7 theo thời gian thực.

Ứng dụng học máy (machine learning) dự đoán cấu trúc ligand tiềm năng và tối ưu hóa thuốc nhỏ ức chế CXCR7 với độ đột phá cao. Kết hợp liệu pháp gene therapy để điều chỉnh biểu hiện ACKR3 tại mô đích mở ra hướng điều trị cá thể hoá cho ung thư và bệnh viêm mạn.

Danh mục tài liệu tham khảo

• Bleul C. C., et al. (2007). “The chemokine SDF-1/CXCL12 binds to and signals through the orphan receptor RDC1 in T lymphocytes.” Journal of Biological Chemistry, 282(25).
• Levoye A., et al. (2009). “CXCR7 heterodimerizes with CXCR4 and regulates CXCL12-mediated G protein signaling.” Blood, 113(24).
• Naumann U., et al. (2010). “CXCR7 functions as a scavenger for CXCL12 and CXCL11.” PLoS One, 5(2).
• UniProt Consortium. CXCR7 (ACKR3) entry. Available at: https://www.uniprot.org/uniprot/Q9Y2X5
• NCBI Gene. ACKR3 (CXCR7) record. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/57040
• Frontiers in Immunology. (2018). “CXCR7 in inflammation.” Available at: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00135/full
• ClinicalTrials.gov. ACKR3 inhibitors. Available at: https://clinicaltrials.gov/