Cholangiocarcinoma là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa cholangiocarcinoma

Cholangiocarcinoma là ung thư biểu mô của hệ thống đường mật, xuất phát từ các tế bào lót bên trong ống mật. Đây là một loại ung thư ác tính có nguồn gốc từ biểu mô tuyến, chiếm tỷ lệ nhỏ trong tổng số các ung thư gan - mật, nhưng thường có diễn tiến âm thầm, tiên lượng xấu và chẩn đoán muộn. Bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào dọc theo hệ thống đường mật, từ trong gan (intrahepatic bile ducts) đến ngoài gan (extrahepatic bile ducts).

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), cholangiocarcinoma được xem là một khối u ác tính có biệt hóa tuyến, với khả năng xâm lấn, di căn và tái phát cao. Không giống như ung thư tế bào gan (HCC), cholangiocarcinoma không liên quan chặt chẽ với viêm gan virus mạn tính, mà chủ yếu liên quan đến tình trạng viêm đường mật kéo dài. Do đặc điểm giải phẫu phức tạp và không có triệu chứng rõ ràng ở giai đoạn đầu, bệnh thường được phát hiện ở giai đoạn tiến triển không còn khả năng phẫu thuật triệt để.

Phân biệt cholangiocarcinoma với các loại ung thư khác của gan là điều cần thiết để lựa chọn điều trị đúng hướng. Trong thực hành lâm sàng, bệnh thường được phân biệt với carcinoma túi mật, HCC, và các khối u di căn từ hệ tiêu hóa hoặc tụy đến đường mật. Chẩn đoán chính xác dựa vào hình ảnh học, mô bệnh học và các xét nghiệm đột biến gen đặc hiệu.

Phân loại giải phẫu và mô học

Dựa trên vị trí giải phẫu, cholangiocarcinoma được phân thành ba nhóm chính:

• Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC): phát triển từ nhánh đường mật nhỏ nằm sâu trong nhu mô gan, chiếm khoảng 10–20% tổng số ca bệnh.
• Perihilar cholangiocarcinoma (Klatskin tumor): xuất phát ở vị trí phân nhánh ống gan trái và phải, chiếm gần 50–60% tổng số trường hợp.
• Distal cholangiocarcinoma: nằm ở phần xa của ống mật chủ gần bóng Vater, chiếm khoảng 20–30% số ca.

Sự phân loại này có vai trò quyết định trong đánh giá khả năng phẫu thuật, phân giai đoạn, và lựa chọn chiến lược điều trị. Ví dụ, ICC thường được điều trị giống ung thư gan nguyên phát, trong khi các dạng ngoài gan có thể cần phối hợp nội soi, can thiệp mật và hóa trị.

Về mặt mô học, hơn 90% cholangiocarcinoma là adenocarcinoma biệt hóa tuyến, biểu hiện bằng hình ảnh tế bào tuyến tăng sinh, tạo ống tuyến và tiết chất nhầy. Các biến thể hiếm hơn bao gồm:

• Tế bào vảy (squamous cell variant)
• Ung thư tuyến - vảy (adenosquamous)
• Ung thư dạng ống mật có tế bào gan (cholangiolocellular carcinoma)

Phân loại mô học không chỉ có giá trị trong chẩn đoán mà còn ảnh hưởng đến tiên lượng và đáp ứng điều trị. Các dạng biệt hóa kém, tế bào không điển hình cao hoặc có hoại tử thường đi kèm với khả năng tiến triển nhanh và đáp ứng điều trị kém.

Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ

Cholangiocarcinoma là loại ung thư hiếm gặp với tỷ lệ mắc trung bình khoảng 1–2/100.000 dân/năm ở các nước phương Tây. Tuy nhiên, tại các nước Đông Nam Á như Thái Lan, Việt Nam và Lào, tỷ lệ mắc cao hơn rõ rệt do liên quan đến nhiễm ký sinh trùng đường mật. Một số vùng lưu vực sông Mekong có tỷ lệ mắc >80/100.000 dân/năm.

Các yếu tố nguy cơ chính bao gồm:

• Nhiễm ký sinh trùng Opisthorchis viverrini và Clonorchis sinensis
• Viêm xơ đường mật nguyên phát (PSC)
• Sỏi đường mật và viêm đường mật mạn tính
• Xơ gan, bệnh Caroli, viêm gan virus B hoặc C
• Tiếp xúc hóa chất như thorotrast, nitrosamines

Ở các quốc gia phát triển, viêm xơ đường mật nguyên phát là yếu tố nguy cơ hàng đầu, đặc biệt ở người mắc bệnh viêm ruột mạn tính như viêm loét đại tràng. Trong khi đó, tại châu Á, nhiễm ký sinh trùng chiếm vai trò then chốt, đặc biệt khi người dân có thói quen ăn cá sống hoặc chưa nấu chín.

Sinh bệnh học và đột biến gen

Cơ chế sinh bệnh của cholangiocarcinoma liên quan đến viêm mạn tính, xơ hóa, và tổn thương tế bào ống mật kéo dài, dẫn đến thay đổi trong biểu hiện gen và phân tử. Sự tăng sinh tế bào biểu mô đường mật dưới tác động của các yếu tố viêm như IL-6, TNF-α, ROS (Reactive Oxygen Species) làm tăng nguy cơ đột biến gen, dị biệt hóa và tạo u.

Phân tích gen đã phát hiện nhiều đột biến có vai trò trong sinh u:

• IDH1 và IDH2: đặc biệt phổ biến trong ICC (~15–20%)
• FGFR2 fusion: xuất hiện ở khoảng 10–15% ICC, là đích điều trị quan trọng
• KRAS, TP53: phổ biến ở cholangiocarcinoma ngoại gan
• ARID1A, BAP1, SMAD4: có liên quan đến cơ chế ức chế khối u

Việc phát hiện các đột biến gen không chỉ hỗ trợ phân loại phân tử mà còn mở ra các hướng điều trị đích (targeted therapy). Ví dụ, thuốc ức chế IDH1 như ivosidenib và thuốc nhắm FGFR như pemigatinib đã cho thấy hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng pha II/III.

Triệu chứng lâm sàng và biểu hiện cận lâm sàng

Triệu chứng của cholangiocarcinoma thường không rõ ràng trong giai đoạn đầu, dẫn đến chẩn đoán trễ. Biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào vị trí khối u. Các u đường mật ngoài gan, đặc biệt là perihilar và distal, thường gây tắc nghẽn dòng chảy mật sớm, dẫn đến vàng da. Trong khi đó, các khối u trong gan có thể phát triển âm thầm đến khi kích thước lớn hoặc di căn.

Các triệu chứng thường gặp:

• Vàng da và ngứa do tăng bilirubin máu
• Đau vùng hạ sườn phải hoặc thượng vị
• Giảm cân không rõ nguyên nhân
• Mệt mỏi, chán ăn
• Sốt nhẹ kéo dài (trong một số trường hợp)

Các xét nghiệm cận lâm sàng hỗ trợ gồm:

• Liver function test: tăng ALP, GGT, bilirubin trực tiếp
• CA 19-9: dấu ấn ung thư tăng ở khoảng 50–70% bệnh nhân
• CEA: có thể tăng nhưng ít đặc hiệu

Siêu âm bụng là phương pháp tầm soát ban đầu, tuy nhiên CT scan đa dãy (MDCT) và MRI gan mật có tiêm thuốc tương phản (MRCP) mới là công cụ hình ảnh chính xác nhất để đánh giá tổn thương, đặc biệt là độ lan rộng, mạch máu liên quan và khả năng phẫu thuật. Trong một số trường hợp, nội soi mật tụy ngược dòng (ERCP) hoặc siêu âm nội soi (EUS) có thể được sử dụng để sinh thiết hoặc đặt ống dẫn mật giảm tắc.

Chẩn đoán và phân giai đoạn

Chẩn đoán cholangiocarcinoma là sự phối hợp giữa lâm sàng, hình ảnh học và mô bệnh học. Sinh thiết qua da, nội soi hoặc trong phẫu thuật là tiêu chuẩn vàng để xác định mô bệnh học. Trong trường hợp không thể sinh thiết, chẩn đoán có thể dựa vào lâm sàng - hình ảnh học điển hình và tăng marker ung thư.

Phân giai đoạn dựa theo hệ thống TNM (tumor, node, metastasis) do AJCC/UICC đề xuất. Các yếu tố phân giai đoạn bao gồm:

• T: kích thước và mức độ xâm lấn của khối u
• N: số lượng và vị trí hạch di căn
• M: có hay không di căn xa (phổi, xương, phúc mạc)

Ví dụ, đối với intrahepatic cholangiocarcinoma:

• T1: u đơn độc không xâm lấn mạch máu
• T2: nhiều u hoặc xâm lấn mạch máu lớn trong gan
• T3: xâm lấn ống gan chính hoặc các cơ quan lân cận
• M1: di căn xa → giai đoạn IV

Đánh giá chính xác giai đoạn là điều kiện tiên quyết để lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp và tiên lượng sống còn.

Chiến lược điều trị hiện nay

Điều trị cholangiocarcinoma đòi hỏi sự phối hợp đa mô thức, bao gồm phẫu thuật, hóa trị, xạ trị và điều trị nhắm trúng đích. Mục tiêu chính là cắt bỏ hoàn toàn khối u nếu có thể. Tuy nhiên, chỉ khoảng 20–30% bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn có thể phẫu thuật triệt căn.

Phẫu thuật: là phương pháp duy nhất có khả năng chữa khỏi. Tùy vào vị trí u mà lựa chọn loại phẫu thuật:

• Intrahepatic: cắt gan từng phần kèm vét hạch
• Perihilar: cắt gan trái/phải kèm tái tạo ống mật
• Distal: phẫu thuật Whipple (pancreaticoduodenectomy)

Tỷ lệ sống 5 năm sau mổ triệt căn dao động 25–45% tùy theo giai đoạn và khả năng cắt sạch (R0).

Hóa trị: là lựa chọn chính cho các ca không mổ được hoặc sau mổ bổ trợ. Phác đồ chuẩn hiện nay là gemcitabine kết hợp cisplatin (GEMCIS), được xác lập bởi nghiên cứu ABC-02. Ngoài ra, capecitabine hoặc 5-FU có thể được sử dụng bổ sung.

Điều trị nhắm trúng đích: ứng dụng khi có đột biến IDH1 (dùng ivosidenib) hoặc fusion FGFR2 (dùng pemigatinib, futibatinib). Các thuốc này đã được FDA chấp thuận cho cholangiocarcinoma tiến triển có đặc điểm di truyền tương ứng.

Miễn dịch trị liệu: thuốc anti-PD-1 như pembrolizumab có thể sử dụng cho bệnh nhân có biểu hiện MSI-H hoặc TMB cao. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân phù hợp vẫn còn thấp.

Tiên lượng và yếu tố ảnh hưởng

Tiên lượng của cholangiocarcinoma nhìn chung rất kém. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5 năm đối với tất cả các giai đoạn là dưới 10%. Nguyên nhân chủ yếu là do phát hiện muộn, khó cắt bỏ triệt căn và tỷ lệ tái phát cao sau phẫu thuật.

Các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng:

• Giai đoạn bệnh tại thời điểm chẩn đoán
• Khả năng cắt bỏ triệt để (R0 vs R1/R2)
• Số lượng hạch di căn
• Đột biến gen (ví dụ: KRAS có liên quan đến tiên lượng xấu)
• Mức độ biệt hóa tế bào ung thư

Bệnh nhân có đột biến FGFR2 hoặc IDH1 thường có tiên lượng tốt hơn nhờ có các thuốc điều trị đích hiệu quả. Các chỉ số tiên lượng như CA 19-9 sau mổ, tình trạng thể chất và chức năng gan cũng được sử dụng để theo dõi tiến triển bệnh.

Tiến bộ và nghiên cứu hiện tại

Nghiên cứu về cholangiocarcinoma hiện tập trung vào cá thể hóa điều trị và tăng hiệu quả cho các ca không mổ được. Nhiều thử nghiệm lâm sàng pha II/III đang đánh giá vai trò của các thuốc miễn dịch, kết hợp liệu pháp nhắm trúng đích với hóa trị hoặc sử dụng liệu pháp di truyền học chính xác.

Một số hướng phát triển nổi bật:

• Kết hợp anti-PD-1 với anti-CTLA-4
• Ứng dụng vaccine tế bào đuôi gai (DC vaccine)
• CAR-T cell therapy nhắm vào FGFR hoặc CLDN18.2
• Áp dụng AI trong phân tích hình ảnh và sinh học phân tử

Phân tích gen toàn hệ (NGS), đặc biệt qua dịch vụ như FoundationOne hay Tempus, giúp phát hiện đột biến có thể điều trị được trong khoảng 40–50% trường hợp. Sự kết hợp giữa lâm sàng, gen học và công nghệ hình ảnh hiện đại hứa hẹn mở ra triển vọng cải thiện tiên lượng trong tương lai.

Tài liệu tham khảo

• Banales, J.M. et al. “Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management.” Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2020. Nguồn
• Valle, J.W. et al. “Biliary tract cancer.” The Lancet, 2021. Nguồn
• Kelley, R.K. et al. “Targeted therapy and immunotherapy in cholangiocarcinoma.” Current Opinion in Gastroenterology, 2020. Nguồn
• Bridgewater, J. et al. “Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma.” BCLC guidelines, 2019. Nguồn
• U.S. National Cancer Institute. “Cholangiocarcinoma.” Nguồn