Ceritinib là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về Ceritinib

Ceritinib là một loại thuốc nhắm trúng đích được sử dụng chủ yếu trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer – NSCLC) có đột biến gen ALK (anaplastic lymphoma kinase). Đây là một dạng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI – tyrosine kinase inhibitor) có chọn lọc cao, được thiết kế để ngăn chặn hoạt động của ALK – một protein đóng vai trò quan trọng trong quá trình tăng sinh và sống sót của các tế bào ung thư.

Ceritinib được phát triển bởi công ty Novartis và đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 2014 với tên thương mại là Zykadia. Phê duyệt này dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn sớm cho thấy hiệu quả điều trị rõ rệt trên bệnh nhân NSCLC có đột biến ALK, bao gồm cả những bệnh nhân đã thất bại với crizotinib – một ALK inhibitor thế hệ đầu tiên.

Ngoài FDA, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) cũng đã chấp thuận sử dụng ceritinib trong điều trị NSCLC tiến triển có đột biến ALK. Ceritinib thuộc nhóm thuốc đích thế hệ thứ hai, có ái lực mạnh hơn và khả năng vượt qua một số cơ chế kháng thuốc của thế hệ đầu tiên.

Cơ chế tác động

Ceritinib là một chất ức chế ALK tyrosine kinase chọn lọc cao. Khi ALK bị đột biến, protein này trở nên hoạt động bất thường và kích hoạt các đường tín hiệu tăng sinh tế bào một cách không kiểm soát. Ceritinib can thiệp vào vùng hoạt động kinase của ALK, ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa cần thiết cho việc truyền tín hiệu nội bào, từ đó làm ngưng sự phát triển và gây chết tế bào ung thư.

So với crizotinib, ceritinib có khả năng ức chế hiệu quả các dạng đột biến ALK kháng thuốc hơn như L1196M, G1269A, hoặc S1206Y. Điều này giúp cải thiện thời gian kiểm soát bệnh và kéo dài thời gian sống không tiến triển (PFS) cho người bệnh.

Cơ chế chính của ceritinib bao gồm:

• Ức chế ALK bất thường do tái tổ hợp gen (ALK fusion)
• Ức chế một số kinase khác như IGF-1R và InsR (ở mức thấp hơn)
• Gây cảm ứng quá trình apoptosis ở tế bào ung thư ALK-positive

Công thức hóa học của Ceritinib là C₂₈H₃₆ClN₅O₃S. Dưới đây là một số thông tin phân tử:

Đặc tính	Thông số
Trọng lượng phân tử	558.14 g/mol
Điểm nóng chảy	~160–165 °C
Độ tan	Ít tan trong nước, tan tốt trong DMSO

Chỉ định điều trị

Ceritinib được chỉ định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển hoặc di căn ở bệnh nhân có đột biến ALK dương tính. Đặc biệt, thuốc thích hợp cho những người đã từng điều trị bằng crizotinib nhưng không đáp ứng hoặc bị tái phát.

Ngoài chỉ định chính nêu trên, ceritinib còn đang được nghiên cứu mở rộng cho một số loại ung thư khác như:

• Ung thư tuyến nước bọt có biểu hiện ALK fusion
• Ung thư tuyến tụy
• Ung thư vú có biểu hiện gen ALK (hiếm gặp)

Ở nhiều quốc gia, việc chỉ định ceritinib phải dựa trên kết quả xét nghiệm sinh học phân tử xác định sự hiện diện của đột biến gen ALK rearrangement, thường thông qua các phương pháp:

• FISH (Fluorescence In Situ Hybridization)
• IHC (Immunohistochemistry)
• RT-PCR hoặc giải trình tự gen

Dược động học

Ceritinib có sinh khả dụng đường uống bị ảnh hưởng mạnh bởi thức ăn. Khi uống lúc đói, sinh khả dụng thấp; khi dùng cùng bữa ăn nhiều chất béo, nồng độ trong huyết tương có thể tăng lên gấp 1.5 đến 2 lần. Vì vậy, liều khuyến cáo là 450 mg/ngày dùng cùng thức ăn hoặc 750 mg/ngày khi đói, tuỳ theo phác đồ.

Thuốc được chuyển hóa chủ yếu thông qua enzyme CYP3A4 ở gan, và chất chuyển hóa chính không có hoạt tính sinh học đáng kể. Dưới đây là một số đặc điểm dược động học chính:

Thông số	Giá trị
Thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax)	4–6 giờ
Thời gian bán thải (T1/2)	41 giờ
Đường đào thải chính	Phân (92%)
Độ liên kết protein huyết tương	97%

Mô hình phân rã nồng độ ceritinib trong huyết tương tuân theo động học bậc nhất, có thể biểu diễn bằng phương trình:

$C(t) = C_0 \cdot e^{-kt}$

Trong đó:

• $C(t)$: nồng độ thuốc tại thời điểm $t$
• $C_0$: nồng độ thuốc ban đầu
• $k$: hằng số phân rã (liên quan đến thời gian bán hủy)

Hiệu quả lâm sàng

Ceritinib đã được kiểm chứng hiệu quả qua nhiều thử nghiệm lâm sàng quan trọng, đặc biệt là loạt nghiên cứu ASCEND do hãng Novartis tài trợ. Các thử nghiệm này chứng minh rằng Ceritinib có thể kiểm soát bệnh tốt ở bệnh nhân NSCLC có đột biến ALK, kể cả sau thất bại với crizotinib.

Dưới đây là một số dữ liệu tiêu biểu từ các nghiên cứu lâm sàng chính:

Nghiên cứu	Đối tượng	ORR (%)	Thời gian sống không tiến triển (PFS)
ASCEND-1 (NCT01685138)	Bệnh nhân NSCLC có ALK+, trước đó đã dùng crizotinib	56%	6.9 tháng
ASCEND-4 (NCT01828099)	Bệnh nhân chưa từng điều trị	73%	16.6 tháng
ASCEND-5 (NCT01828112)	So sánh Ceritinib với hóa trị sau crizotinib	39.1% (Ceritinib)	5.4 tháng (Ceritinib)

Các nghiên cứu này nhấn mạnh vai trò của Ceritinib không chỉ ở bệnh nhân đề kháng với điều trị trước đó mà còn trong tuyến đầu điều trị nhờ tỷ lệ đáp ứng cao và thời gian kiểm soát bệnh kéo dài. Ngoài ra, thuốc cũng cho thấy hiệu quả trong việc kiểm soát di căn não, nhờ khả năng thâm nhập hàng rào máu não ở mức nhất định.

Tác dụng phụ và cảnh báo

Mặc dù hiệu quả, Ceritinib cũng đi kèm với một số tác dụng không mong muốn, đặc biệt trên đường tiêu hóa và gan. Dưới đây là các tác dụng phụ thường gặp nhất:

• Tiêu chảy (85%)
• Buồn nôn (69%)
• Nôn mửa (66%)
• Đau bụng, khó tiêu
• Tăng men gan (ALT, AST)

Một số tác dụng phụ nghiêm trọng cần chú ý bao gồm:

• Viêm phổi mô kẽ (interstitial lung disease)
• Kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ
• Tăng đường huyết
• Độc tính gan mức độ 3–4

FDA yêu cầu theo dõi men gan định kỳ trong 2 tháng đầu và định kỳ sau đó. Trường hợp tăng men gan >5 lần giới hạn bình thường cần giảm liều hoặc ngừng thuốc. Ngoài ra, nên theo dõi điện tâm đồ ở bệnh nhân có tiền sử rối loạn nhịp hoặc dùng thuốc kéo dài QT khác.

Tương tác thuốc

Ceritinib là cơ chất của enzyme CYP3A4 và chất vận chuyển P-glycoprotein (P-gp). Do đó, thuốc có thể bị ảnh hưởng mạnh bởi các thuốc ức chế hoặc cảm ứng những hệ enzyme này.

Một số tương tác điển hình cần lưu ý:

• Thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ: ketoconazole, clarithromycin): làm tăng nồng độ ceritinib trong huyết tương, nguy cơ độc tính
• Thuốc cảm ứng CYP3A4 (ví dụ: rifampin, phenytoin): làm giảm hiệu quả ceritinib
• Thuốc kéo dài khoảng QT (như amiodarone): tăng nguy cơ loạn nhịp khi dùng đồng thời

Khuyến cáo nên tránh dùng Ceritinib cùng các thuốc ảnh hưởng mạnh đến CYP3A4 hoặc theo dõi sát và điều chỉnh liều nếu bắt buộc phải sử dụng đồng thời.

Kháng thuốc và chiến lược khắc phục

Kháng thuốc với Ceritinib có thể xảy ra sau vài tháng điều trị, thường do sự xuất hiện của các đột biến mới trên gen ALK hoặc hoạt hóa các đường tín hiệu thay thế. Một số cơ chế kháng phổ biến:

• Đột biến điểm trên ALK (G1202R, F1174C)
• Tăng biểu hiện EGFR, c-MET, hoặc IGF1R
• Thay đổi đường truyền tín hiệu qua PI3K-AKT hoặc MAPK

Chiến lược khắc phục gồm:

1. Chuyển sang ALK inhibitor thế hệ ba như Lorlatinib
2. Kết hợp với thuốc nhắm đích khác như EGFR inhibitor hoặc MET inhibitor
3. Xét nghiệm gen lại để lựa chọn thuốc phù hợp

Nghiên cứu hiện tại đang hướng đến các liệu pháp cá nhân hóa và liệu pháp phối hợp nhằm vượt qua kháng thuốc, cải thiện tỷ lệ sống tổng thể cho người bệnh.

Tình hình nghiên cứu và phát triển

Ceritinib hiện đang được nghiên cứu không chỉ trong NSCLC mà còn ở nhiều loại ung thư khác có đột biến hoặc biểu hiện gen ALK bất thường. Các hướng nghiên cứu mới bao gồm:

• Điều trị phối hợp Ceritinib với thuốc miễn dịch như checkpoint inhibitors (PD-1, PD-L1)
• Ứng dụng trong ung thư tuyến nước bọt, tuyến tụy và ung thư bàng quang có ALK fusion
• Tối ưu hóa liều dùng theo mức ăn uống để giảm tác dụng phụ và tăng hiệu quả

Một số nghiên cứu tiền lâm sàng cũng đang tập trung vào khả năng thâm nhập hàng rào máu não tốt hơn của Ceritinib và cải thiện thiết kế phân tử để ức chế nhiều mục tiêu cùng lúc.

Kết luận

Ceritinib là một thuốc nhắm trúng đích có hiệu quả rõ rệt trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến ALK, đặc biệt sau thất bại với điều trị đầu tay. Tuy nhiên, việc theo dõi tác dụng phụ, tương tác thuốc và nguy cơ kháng thuốc là rất quan trọng. Các hướng nghiên cứu mới mở ra tiềm năng ứng dụng Ceritinib rộng hơn trong điều trị ung thư.

Tài liệu tham khảo

1. U.S. FDA. Ceritinib (Zykadia) Approval
2. Shaw AT et al. (2014). Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, 370:1189–1197.
3. ClinicalTrials.gov: ASCEND-1 (NCT01685138)
4. ClinicalTrials.gov: ASCEND-4 (NCT01828099)
5. ClinicalTrials.gov: ASCEND-5 (NCT01828112)
6. Novartis Zykadia Product Information
7. Camidge DR et al. (2017). Activity and safety of ceritinib in ALK-rearranged NSCLC: ASCEND trials. J Clin Oncol, 35:2610–2618.
8. PubChem Database: Ceritinib