Bupivacaine là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại Bupivacaine

Bupivacaine là một thuốc gây tê cục bộ thuộc nhóm amino-amide, có tác dụng kéo dài và hiệu lực cao, thường được sử dụng trong gây tê tủy sống, gây tê ngoài màng cứng và phong bế thần kinh ngoại biên. Nó hoạt động bằng cách ngăn chặn dẫn truyền xung động thần kinh, chủ yếu ở các dây thần kinh cảm giác, qua đó giúp kiểm soát đau trong và sau phẫu thuật.

Bupivacaine tồn tại ở dạng base hoặc muối hydrochloride. Dạng hydrochloride là phổ biến nhất trong lâm sàng vì dễ tan trong nước và ổn định trong bảo quản. Thuốc có thể được dùng đơn chất hoặc kết hợp với epinephrine để kéo dài thời gian tác dụng và giảm hấp thu toàn thân. Các chỉ định thường thấy bao gồm kiểm soát đau sản khoa, hậu phẫu, gây tê vùng trong mổ khớp, và gây tê liên tục qua catheter.

Một số phân loại dựa trên cách dùng:

• Bupivacaine tiêm tủy sống: dùng liều thấp, tác dụng nhanh và ngắn hơn
• Bupivacaine ngoài màng cứng: dùng liều cao hơn để kiểm soát đau dài hơn
• Bupivacaine liposome (Exparel): dạng phóng thích kéo dài

Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa

Bupivacaine có công thức phân tử là C₁₈H₂₈N₂O, khối lượng phân tử 288,43 g/mol, và tên hóa học đầy đủ là (RS)-1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide. Cấu trúc gồm một vòng thơm mang nhóm methyl, một chuỗi amid và một vòng piperidine. Đây là đặc điểm phân biệt với các thuốc gây tê nhóm ester như procaine hay chloroprocaine.

Thuốc có dạng tinh thể trắng, tan tốt trong dung môi hữu cơ như ethanol và methanol, tan vừa trong nước. Dạng hydrochloride thường được pha chế thành dung dịch tiêm 0,25%, 0,5% hoặc 0,75%, đôi khi kết hợp với epinephrine 1:200.000.

Công thức phân tử được biểu diễn:
$\text{C}_{18}\text{H}_{28}\text{N}_2\text{O}$

Bảng dưới đây mô tả một số tính chất hóa lý của Bupivacaine:

Đặc tính	Giá trị
Điểm nóng chảy	107–108°C
Độ tan trong nước	1.2 mg/mL (ở 25°C)
pKa	8.1
LogP (hệ số phân bố lipid/nước)	3.6

Cơ chế tác dụng sinh học

Bupivacaine hoạt động thông qua việc ức chế các kênh natri có điện thế hoạt hóa (voltage-gated sodium channels) trên màng neuron. Khi nồng độ thuốc đủ cao tại mô thần kinh, Bupivacaine xâm nhập vào tế bào thần kinh, liên kết với kênh natri từ mặt trong màng và chặn dòng ion natri vào tế bào, làm ngừng quá trình khử cực.

Sự phong bế này ngăn chặn hình thành điện thế hoạt động, từ đó ngăn truyền tín hiệu đau về trung ương. Do có ái lực cao với kênh natri và đặc tính thân lipid mạnh, Bupivacaine thường có hiệu lực mạnh hơn và thời gian tác dụng kéo dài hơn so với lidocaine. Tuy nhiên, điều này cũng góp phần làm tăng độc tính tim mạch của thuốc nếu vào tuần hoàn hệ thống.

Mức độ hiệu quả gây tê phụ thuộc vào một số yếu tố:

• pH mô tại vị trí tiêm (ảnh hưởng đến mức ion hóa thuốc)
• Nồng độ và thể tích dung dịch
• Mức độ tưới máu mô
• Có phối hợp epinephrine hay không

Chỉ định và ứng dụng lâm sàng

Bupivacaine là thuốc không thể thiếu trong thực hành gây mê vùng và kiểm soát đau hậu phẫu. Nó được sử dụng trong nhiều kỹ thuật:

• Gây tê ngoài màng cứng: trong sản khoa và mổ bụng dưới
• Gây tê tủy sống: trong mổ chỉnh hình, tiết niệu
• Phong bế thần kinh ngoại biên: như phong bế đám rối cánh tay, thần kinh đùi, thần kinh tọa
• Tiêm tại chỗ mô mềm: trong mổ tuyến vú, mổ thoát vị

Trong sản khoa, Bupivacaine được ưa chuộng vì giúp giảm đau hiệu quả mà không gây ức chế vận động quá mức, cho phép sản phụ vẫn có thể rặn khi chuyển dạ. Dạng liposome (Exparel) còn giúp kiểm soát đau hậu phẫu tới 72 giờ mà không cần opioid, hỗ trợ giảm lạm dụng thuốc giảm đau.

Một số sản phẩm thương mại:

• Exparel: Bupivacaine liposome giải phóng kéo dài
• Marcaine: dạng tiêm Bupivacaine HCl thường dùng
• Sensarcaine: Bupivacaine kết hợp epinephrine

Dược động học

Sau khi tiêm, Bupivacaine được hấp thu theo mức độ tưới máu tại vị trí tiêm. Sinh khả dụng toàn thân thay đổi theo đường dùng: cao nhất khi tiêm tĩnh mạch, thấp hơn khi tiêm dưới da hoặc ngoài màng cứng. Bupivacaine có ái lực rất cao với protein huyết tương, chủ yếu là alpha-1 acid glycoprotein, với tỷ lệ gắn kết khoảng 95%.

Thuốc được phân bố rộng khắp mô mềm, đặc biệt mô thần kinh và mô mỡ. Thể tích phân bố khoảng 73–90 L ở người lớn khỏe mạnh. Bupivacaine được chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua enzyme CYP3A4 và CYP1A2, tạo thành các chất chuyển hóa như pipecolylxylidine (PPX), có hoạt tính yếu hơn.

Thời gian bán hủy sinh học trung bình:

• 2,7 giờ (người lớn khỏe mạnh)
• 3,5–5 giờ (trẻ sơ sinh hoặc người bệnh gan)

Bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng đã chuyển hóa, chỉ khoảng 6% được bài tiết dưới dạng không đổi.

Độc tính và tác dụng phụ

Mặc dù hiệu quả cao, Bupivacaine có độc tính tim mạch nổi bật so với các thuốc gây tê cục bộ khác. Nguy cơ tăng mạnh khi tiêm nhầm vào mạch máu, đặc biệt khi dùng liều lớn hoặc tiêm gần các mạch lớn. Các biểu hiện thường gặp của ngộ độc toàn thân do Bupivacaine gồm:

• Chóng mặt, ù tai, nói lắp
• Co giật, hôn mê
• Loạn nhịp thất, rung thất, ngưng tim

Bảng dưới đây so sánh ngưỡng độc và một số phản ứng phụ giữa các thuốc gây tê:

Thuốc	Ngưỡng liều gây co giật (mg/kg)	Độc tính tim mạch
Lidocaine	6–7	Thấp
Bupivacaine	2–3	Cao
Ropivacaine	3–4	Trung bình

Trong trường hợp ngộ độc, điều trị cấp cứu bao gồm tiêm tĩnh mạch Intralipid 20% (liệu pháp nhũ tương lipid), hỗ trợ hô hấp, tuần hoàn, và kiểm soát co giật bằng benzodiazepine hoặc propofol liều thấp.

So sánh với các thuốc gây tê cục bộ khác

So với lidocaine, Bupivacaine có thời gian tác dụng dài hơn rõ rệt nhưng khởi phát chậm hơn. Ropivacaine là một đồng phân quang học của Bupivacaine (S-enantiomer), có độc tính tim mạch thấp hơn và được ưu tiên sử dụng trong sản khoa hoặc bệnh nhân nguy cơ cao.

So sánh nhanh:

Đặc điểm	Bupivacaine	Ropivacaine	Lidocaine
Khởi phát	Chậm	Chậm	Nhanh
Thời gian tác dụng	4–12 giờ	3–8 giờ	1–2 giờ
Độc tính tim	Cao	Thấp	Thấp
Ứng dụng ưu tiên	Sản khoa, hậu phẫu	Gây tê vùng dài hạn	Gây tê nhanh, cấp cứu

Tương tác thuốc và thận trọng

Bupivacaine bị chuyển hóa qua gan bởi CYP3A4 và CYP1A2, do đó các thuốc ức chế mạnh hai enzyme này như ketoconazole, fluvoxamine có thể làm tăng nồng độ huyết tương và nguy cơ độc tính. Ngược lại, các thuốc cảm ứng enzyme như rifampin có thể làm giảm tác dụng.

Cần thận trọng ở các đối tượng:

• Người bệnh gan nặng (giảm chuyển hóa)
• Người già (giảm phân bố và đào thải)
• Trẻ sơ sinh (gan chưa hoàn thiện)
• Phụ nữ mang thai (tăng độ nhạy cảm mô thần kinh)

Tiêm thử và hút kiểm tra trước khi tiêm là bắt buộc để tránh tiêm vào mạch máu.

Các dạng bào chế và cách dùng

Bupivacaine được bào chế dưới nhiều dạng để phù hợp các kỹ thuật gây tê khác nhau. Dạng thường gặp nhất là dung dịch tiêm hydrochloride, với nồng độ:

• 0,25% – dùng cho phong bế thần kinh cảm giác
• 0,5% – dùng trong gây tê ngoài màng cứng hoặc phong bế vùng
• 0,75% – dùng hạn chế, chủ yếu trong phẫu thuật chỉnh hình

Ngoài ra còn có dạng liposome giải phóng kéo dài (Exparel) – cho phép kiểm soát đau lên đến 72 giờ sau phẫu thuật, dùng trong tiêm mô mềm hoặc gây tê vùng.

Các đường dùng phổ biến:

• Tiêm ngoài màng cứng (epidural)
• Tiêm tủy sống (spinal/intrathecal)
• Tiêm phong bế thần kinh ngoại biên
• Tiêm trực tiếp tại mô phẫu thuật

Tài liệu tham khảo

1. Becker, D. E., & Reed, K. L. (2012). Local anesthetics: review of pharmacological considerations. Anesthesia progress, 59(2), 90–102. doi: 10.2344/0003-3006-59.2.90
2. Exparel (Bupivacaine liposome) prescribing information. https://www.exparel.com/
3. FDA Drug Safety Communication: Bupivacaine. https://www.fda.gov/
4. PubChem. Bupivacaine profile. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Bupivacaine
5. Lexicomp Drug Information Handbook. https://www.wolterskluwer.com/en/solutions/lexicomp