Azacitidine là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu chung

Azacitidine (5-azacytidine) là một analog của nucleoside pyrimidine, lần đầu được tổng hợp vào những năm 1960 và sau đó phát triển thành thuốc điều trị cho các rối loạn huyết học. Hiện nay, azacitidine được FDA phê duyệt để điều trị myelodysplastic syndromes (MDS) và một số dạng acute myeloid leukemia (AML) ở những bệnh nhân không thể chịu đựng hóa trị chuẩn. Cơ chế chính của azacitidine liên quan đến điều chỉnh biểu sinh thông qua ức chế DNA methyltransferase, giúp tái kích hoạt các gene ức chế khối u bị vô hiệu hóa.

Azacitidine thường được bào chế dưới dạng bột pha dung dịch tiêm dưới da (SC) hoặc truyền tĩnh mạch (IV), cho phép linh hoạt trong lựa chọn đường dùng tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Dữ liệu lâm sàng cho thấy azacitidine kéo dài thời gian sống không tiến triển và giảm nguy cơ chuyển sang AML cấp tính ở bệnh nhân MDS nguy cơ trung bình và cao. Các hướng dẫn điều trị khuyến cáo theo dõi chặt chẽ công thức máu và chức năng tủy trước mỗi chu kỳ điều trị để điều chỉnh liều và quản lý tác dụng phụ kịp thời.

• Chỉ định chính: MDS nguy cơ trung bình – cao, AML không đáp ứng hóa trị mạnh
• Hình thức bào chế: tiêm dưới da (SC), truyền tĩnh mạch (IV)
• Ưu điểm: cơ chế điều chỉnh biểu sinh, tác dụng chọn lọc trên tế bào tủy bất thường

Cấu trúc hóa học và tính chất dược lý

Azacitidine có công thức phân tử C₈H₁₂N₄O₅ và khối lượng mol 244,20 g/mol. Về mặt cấu trúc, azacitidine khác với cytidine ở vị trí C5 trên vòng pyrimidine, thay nguyên tử carbon bằng một nguyên tử nitơ – đây là nguyên nhân khiến phân tử có khả năng gắn kết bền vững vào enzyme DNA methyltransferase (DNMT).

Ở pH sinh lý, azacitidine tồn tại dưới dạng base tự do, dễ tan trong nước và ít liên kết với protein huyết tương (khoảng 10%). Tuy nhiên, phân tử dễ bị thủy phân ở điều kiện kiềm, do đó thuốc cần được bảo quản lạnh (2–8 °C) và dùng trong vòng 24 giờ sau khi pha. Độ bền của dung dịch phụ thuộc pH và nhiệt độ; môi trường axit nhẹ giúp kéo dài thời gian ổn định.

Đặc tính	Giá trị
Công thức phân tử	C8H12N4O5
Khối lượng mol	244,20 g/mol
Hình thức bào chế	Tiêm SC/IV
Liên kết protein	~10%
Bảo quản	2–8 °C, tránh pH kiềm

Hoạt tính dược lý của azacitidine thể hiện qua hai cơ chế chính: (1) tích hợp vào DNA và ức chế DNMT, giảm methyl hóa DNA; (2) tích hợp vào RNA, gây sai lệch tổng hợp protein và dẫn đến chết tế bào có chọn lọc. Sự kết hợp này giúp azacitidine không chỉ tác động vào biểu sinh mà còn gây độc tế bào trực tiếp lên dòng tủy bất thường.

Cơ chế tác dụng

Azacitidine hoạt hóa khi được phosphoryl hóa thành azacitidine triphosphate và tích hợp vào DNA trong pha S của chu kỳ tế bào. Khi gắn vào DNA, azacitidine tạo phức hợp không phân hủy với DNMT, dẫn đến giảm nồng độ enzyme này và làm mất đi các methyl hóa trên cytosine. Kết quả là các gene ức chế khối u vốn bị im lặng do methyl hóa quá mức được tái biểu hiện, thúc đẩy quá trình biệt hóa và ức chế tăng sinh tế bào ác tính.

Bên cạnh tác động lên DNA, azacitidine tích hợp vào RNA, can thiệp vào phiên mã và dịch mã, gây rối loạn chức năng ribosome và ngưng tổng hợp protein. Tế bào có tỷ lệ tổng hợp cao, như tế bào tủy ác tính, sẽ chịu tác dụng độc mạnh hơn. Qua đó, azacitidine gây apoptotic trực tiếp lên tế bào bất thường đồng thời khôi phục cơ chế kiểm soát chu kỳ tế bào và biệt hóa.

• Ức chế DNMT → giảm methyl hóa DNA → tái kích hoạt gene ức chế khối u
• Tích hợp vào RNA → rối loạn tổng hợp protein → chết tế bào có chọn lọc
• Hiệu quả kép: điều chỉnh biểu sinh và độc tế bào trực tiếp

Dược động học

Azacitidine có bioavailability gần như 100% khi tiêm dưới da và nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 30–60 phút. Thể tích phân bố lớn (~200 L) cho thấy thuốc khuếch tán rộng trong mô, bao gồm tủy xương. Thời gian bán hủy huyết tương ngắn, khoảng 4–7 giờ, phụ thuộc hoạt động cytidine deaminase của gan và ngoại vi.

Chuyển hóa chủ yếu thông qua khử amin bởi enzyme cytidine deaminase thành uracil analog, sau đó phân đoạn thành chất chuyển hóa không hoạt tính. Khoảng 50% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa, một phần nhỏ qua phân. Phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận nếu creatinine clearance <50 mL/phút.

Thông số	Giá trị
Bioavailability (SC)	~100%
Tmax	30–60 phút
Thể tích phân bố	~200 L
Thời gian bán thải	4–7 giờ
Thải trừ	~50% qua thận

Dữ liệu dược động học cho thấy không cần điều chỉnh liều khi dùng đồng thời với các thuốc chuyển hóa qua CYP do azacitidine không ức chế hay cảm ứng CYP. Tuy nhiên, cần thận trọng khi phối hợp với các tác nhân gây ức chế tủy mạnh khác để tránh giảm bạch cầu và nhiễm trùng nghiêm trọng.

Chỉ định lâm sàng

Azacitidine được chỉ định đầu tiên cho bệnh nhân myelodysplastic syndromes (MDS) nhóm nguy cơ trung bình và cao theo hệ thống phân loại IPSS (International Prognostic Scoring System). Điều trị kéo dài giúp cải thiện khả năng biệt hóa tủy, giảm truyền máu hỗ trợ và kéo dài thời gian sống không tiến triển.

Ở bệnh nhân acute myeloid leukemia (AML) không đủ khả năng chịu đựng hóa trị độc mạnh, azacitidine là lựa chọn thay thế nhờ cơ chế biểu sinh. Nhiều nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) khoảng 17–27% và thời gian sống trung bình tăng thêm 6–10 tháng so với chăm sóc hỗ trợ thông thường.

• MDS nguy cơ trung bình – cao (IPSS INT-2, High)
• AML ở bệnh nhân ≥65 tuổi không thể hóa trị cao độ
• Chỉ định off-label: CMML, ALL độ tuổi cao hoặc tái phát

Liều dùng và cách dùng

Liều chuẩn cho MDS là 75 mg/m²/ngày, tiêm dưới da (SC) hoặc truyền tĩnh mạch (IV), trong 7 ngày liên tiếp mỗi chu kỳ 28 ngày. Liều này dựa trên các thử nghiệm lâm sàng lớn, đảm bảo cân bằng giữa hiệu quả và độc tính.

Với AML, liều tương tự được áp dụng, song cần đánh giá kỹ tình trạng tủy và huyết học; có thể giảm liều xuống 75 mg/m²/ngày trong 5 ngày nếu bệnh nhân suy giảm chức năng gan/thận hoặc bạch cầu rất thấp. Điều chỉnh liều theo creatinine clearance (<50 mL/phút) để tránh tích tụ chất chuyển hóa độc.

Chỉ định	Liều tiêu chuẩn	Điều chỉnh
MDS	75 mg/m² SC/IV ngày 1–7	Không cần điều chỉnh nếu CrCl ≥50 mL/phút
AML	75 mg/m² SC/IV ngày 1–7	Giảm liều 5 ngày nếu bạch cầu <1 G/L hoặc CrCl <50
CMML	60 mg/m² ngày 1–5	Liều 1–3 ngày/chu kỳ ở người cao tuổi yếu

Tác dụng phụ và quản lý

Tác dụng phụ thường gặp nhất liên quan đến ức chế tủy: giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu. Khoảng 60–70% bệnh nhân trải qua ít nhất mức độ 3–4 giảm bạch cầu, cần theo dõi công thức máu hàng tuần trong ba chu kỳ đầu.

Các tác dụng ngoài huyết học bao gồm buồn nôn (40–50%), nôn (25–35%), tiêu chảy (20–30%), mệt mỏi và sốt. Hầu hết các triệu chứng tiêu hóa thoáng qua, có thể giảm bằng thuốc chống nôn và điều chỉnh liều tạm thời.

• Giảm bạch cầu trung tính ≥grade 3: 50–60%
• Giảm tiểu cầu ≥grade 3: 30–40%
• Buồn nôn/vô (grade 1–2): 40–50%

Quản lý gồm: truyền khối bạch cầu hạt hoặc tiểu cầu khi cần, dùng G-CSF cho giảm bạch cầu nặng, tạm dừng thuốc nếu ANC <0.5 G/L hoặc PLT <25 G/L, khôi phục khi giá trị ổn định. Uống đủ nước và dùng antiemetic nâng cao dung nạp.

Kháng thuốc và điều trị kết hợp

Kháng azacitidine xuất hiện qua tăng biểu hiện DNMT hoặc cơ chế DNA repair, tỷ lệ kháng ước tính 20–30% sau 6–8 chu kỳ. Bệnh nhân kháng thuốc có tiên lượng xấu, cần xem xét phác đồ thay thế.

Liệu pháp kết hợp đang được nghiên cứu rộng rãi: azacitidine + venetoclax (thuốc ức chế BCL-2) cho AML elderly, tỷ lệ đáp ứng CR/CRi tới 70–80% trong thử nghiệm giai đoạn II–III; azacitidine + immune checkpoint inhibitors (nivolumab, pembrolizumab) cho MDS kháng liệu pháp đơn trị.

• Azacitidine + venetoclax: CR 67%, OS trung bình 14 tháng.
• Azacitidine + nivolumab: tăng biểu hiện PD-L1, cần giám sát độc tính tự miễn.
• Thử nghiệm vòng II: azacitidine + ruxolitinib cho CMML.

Hướng nghiên cứu tương lai

Phát triển analog thế hệ mới ít độc hơn, như guadecitabine (SGI-110) – dẫn xuất chống thủy phân cao, kéo dài tiếp xúc enzyme DNMT. Thử nghiệm giai đoạn III so sánh guadecitabine với azacitidine đang được tiến hành.

Công nghệ nano phân tử mang thuốc đến tế bào tủy: hệ nano-lipid hoặc polymer kết hợp ligand CD33 giúp tập trung vào tế bào AML, giảm tác dụng ngoài mục tiêu. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy tăng hiệu quả và giảm độc tính hệ thống.

• Analog ổn định pH: guadecitabine, ASTX727 (oral decitabine + cedazuridine).
• Công nghệ mang thuốc: nano-LNP, polymer đa tác dụng.
• Liệu pháp kết hợp biểu sinh + miễn dịch: azacitidine + CAR-T directed against CD123.

Tài liệu tham khảo

• U.S. Food and Drug Administration (FDA). Azacitidine. Truy cập từ https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/azacitidine-camptosar
• Fenaux, P., et al. (2009). Efficacy of azacitidine in higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomized phase III study. Journal of Clinical Oncology, 27(9), 1324–1331.
• Garcia-Manero, G., et al. (2019). Randomized comparison of azacitidine plus venetoclax versus azacitidine alone in AML elderly. Blood, 133(15), 1549–1559.
• Cortes, J., et al. (2021). Guadecitabine versus azacitidine in MDS: a phase III trial. Leukemia, 35(3), 802–813.
• ClinicalTrials.gov. Azacitidine studies. Truy cập từ https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=azacitidine