Kháng sinh (tiếng Anh: antibiotic hay antibacterial) là nhóm hợp chất hóa học có nguồn gốc tự nhiên do vi sinh vật tiết ra, bán tổng hợp hoặc tổng hợp nhân tạo, có hoạt tính kìm hãm sự phát triển (kìm khuẩn - bacteriostatic) hoặc tiêu diệt đặc hiệu vi khuẩn (diệt khuẩn - bactericidal) với độc tính chọn lọc đối với cơ thể người và động vật. Kể từ khi Alexander Fleming phát hiện ra penicillin vào năm 1928, kháng sinh đã cứu sống hàng trăm triệu người khỏi các bệnh nhiễm khuẩn nguy hiểm. Bài viết này trình bày phân loại kháng sinh theo cơ chế tác dụng phân tử, các cơ chế đề kháng sinh học và chiến lược quản lý sử dụng kháng sinh (Antimicrobial Stewardship - AMS).
Phân loại kháng sinh theo cơ chế tác dụng phân tử
Theo tổng quan của Kohanski, Dwyer và Collins (2010) trên Nature Reviews Microbiology, các nhóm thuốc kháng sinh can thiệp vào các quá trình sinh hóa thiết yếu của tế bào vi khuẩn:
- Ức chế tổng hợp thành tế bào peptidoglycan: Nhóm eta-lactam (penicillin, cephalosporin, carbapenem) gắn kết và ức chế các protein liên kết penicillin (PBP), ngăn chặn phản ứng bắt chéo chuỗi peptide; nhóm glycopeptide (vancomycin) bao bọc đầu tận D-Ala-D-Ala làm suy yếu thành tế bào và gây ly giải vi khuẩn dưới áp suất thẩm thấu.
- Ức chế tổng hợp protein tại ribosome: Các kháng sinh gắn chọn lọc vào tiểu đơn vị ribosome vi khuẩn (khác biệt với ribosome người). Aminoglycoside (gentamicin, amikacin) và tetracycline gắn vào tiểu đơn vị 30S gây dịch mã sai hoặc ngăn chặn tRNA gắn vào vị trí A. Macrolide (azithromycin, erythromycin), lincosamide và chloramphenicol gắn vào tiểu đơn vị 50S ức chế phản ứng kéo dài chuỗi polypeptide.
- Ức chế sao chép và phiên mã axit nucleic: Fluoroquinolone (ciprofloxacin, levofloxacin) ức chế enzyme DNA gyrase (topoisomerase II) và topoisomerase IV, làm đứt gãy sợi kép DNA; rifampicin ức chế enzyme RNA polymerase phụ thuộc DNA ngăn cản phiên mã mRNA.
- Ức chế chuyển hóa axit folic: Sulfonamide (sulfamethoxazole) và trimethoprim ức chế tuần tự enzyme dihydropteroate synthase và dihydrofolate reductase, cắt đứt nguồn cung cấp tetrahydrofolate cần thiết cho sinh tổng hợp purine và pyrimidine.
| Nhóm kháng sinh | Đích tác dụng phân tử | Kiểu tác động | Ví dụ thuốc tiêu biểu |
|---|---|---|---|
| eta-lactam | Thành tế bào (PBP / Peptidoglycan) | Diệt khuẩn (Bactericidal) | Amoxicillin, Ceftriaxone, Meropenem |
| Glycopeptide | Thành tế bào (D-Ala-D-Ala) | Diệt khuẩn (Bactericidal) | Vancomycin, Teicoplanin |
| Aminoglycoside | Tiểu đơn vị ribosome 30S | Diệt khuẩn (Bactericidal) | Gentamicin, Amikacin, Tobramycin |
| Macrolide | Tiểu đơn vị ribosome 50S | Kìm khuẩn (Bacteriostatic) | Azithromycin, Clarithromycin |
| Fluoroquinolone | DNA gyrase & Topoisomerase IV | Diệt khuẩn (Bactericidal) | Ciprofloxacin, Levofloxacin |
Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Theo Walsh (2000) trên Nature, vi khuẩn phát triển bốn cơ chế sinh hóa chính để kháng thuốc:
- Bất hoạt kháng sinh bằng enzyme: Vi khuẩn tiết enzyme phân hủy hoặc biến đổi thuốc, điển hình là enzyme eta-lactamase phổ rộng (ESBL) và carbapenemase (KPC, NDM-1) thủy phân vòng eta-lactam.
- Biến đổi vị trí gắn đích (Target modification): Đột biến gen mã hóa cấu trúc đích khiến kháng sinh không thể gắn kết, ví dụ như biến đổi PBP2a ở tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) hoặc đột biến gen gyrA ở vi khuẩn kháng quinolone.
- Bơm tống thuốc chủ động (Efflux pumps): Các phức hợp protein xuyên màng sử dụng năng lượng ATP hoặc gradient proton để bơm chủ động kháng sinh ra khỏi bào tương vi khuẩn.
- Giảm tính thấm màng ngoài (Reduced permeability): Vi khuẩn Gram âm giảm biểu hiện hoặc đóng các kênh porin trên màng ngoài, ngăn cản phân tử thuốc khuếch tán vào bên trong.
Khủng hoảng kháng thuốc toàn cầu và chương trình quản lý kháng sinh
Nghiên cứu của Davies và Davies (2010) chỉ ra rằng việc lạm dụng kháng sinh trong y tế và chăn nuôi nông nghiệp đã thúc đẩy tốc độ lây truyền các gen kháng thuốc qua cơ chế chuyển gen ngang (HGT). Theo công bố trên tạp chí The Lancet của Murray và các cộng sự (2022), tình trạng kháng kháng sinh (AMR) trong năm 2019 đã trực tiếp gây tử vong cho 1,27 triệu người và liên quan đến 4,95 triệu ca tử vong trên toàn cầu.
Để bảo vệ hiệu lực của các kháng sinh dự trữ cuối cùng (như colistin, vancomycin, carbapenem), Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến nghị triển khai chương trình Quản lý sử dụng kháng sinh (AMS) tại các bệnh viện, tăng cường chẩn đoán vi sinh nhanh bằng kỹ thuật PCR/MALDI-TOF và tuân thủ nghiêm ngặt nguyên tắc chỉ dùng kháng sinh khi có bằng chứng nhiễm khuẩn.