Amphetamine là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa, cấu trúc hóa học và lịch sử phát hiện

Amphetamine (α-methyl-phenethylamine) là amin thơm có công thức phân tử C9H13NH2, khung phenethyl bị thế nhóm metyl trên carbon α giúp kháng oxy-hóa và xuyên máu–não mạnh; hai đồng phân quang học d-amphetamine và l-amphetamine khác biệt hoạt tính thần kinh, d- dạng ưu thế trung ương, l- dạng thiên ngoại biên. :contentReference[oaicite:0]{index=0}

Lazăr Edeleanu tổng hợp hợp chất năm 1887 tại Đại học Berlin nhưng chưa dùng lâm sàng; tới 1929 Gordon Alles tái điều chế, ghi nhận “cảm giác well-being”, mở đường thương mại. Smith, Kline & French phát hành Benzedrine® dạng hít 1933 chữa nghẹt mũi; Thế chiến II quân đội đôi bên phát dải amphetamine để kéo dài tỉnh táo, sau đó nguy cơ nghiện buộc Hoa Kỳ xếp Schedule II năm 1971. :contentReference[oaicite:1]{index=1}

• Danh pháp IUPAC: 1-phenyl-2-aminopropane
• Khối lượng phân tử: 135,21 g mol-1
• Điểm nóng chảy base tự do: 11 °C; muối sulfate: 156 °C

Cơ chế tác dụng và dược lực học

Amphetamine là chất nền của DAT, NET, SERT; sau khi nội nhập presynapse, thuốc chiếm VMAT-2, giải phóng monoamin từ túi và đảo chiều vận chuyển, bơm dopamine/norepinephrine ồ ạt ra khe synap; đồng thời kích hoạt TAAR-1 phosphoryl hóa DAT thúc đẩy xuất bề mặt, củng cố tăng dẫn truyền. :contentReference[oaicite:2]{index=2}

Tác dụng sinh lý gồm tăng tỉnh táo, giảm mệt, kéo dài thời gian chú ý; ngoại biên gây co mạch, tăng huyết áp, giãn phế quản. Đảo chiều monoamin khiến thuốc tiềm ẩn xuất hiện loạn thần, cơn hưng cảm ở liều cao. :contentReference[oaicite:3]{index=3}

• Trung ương: ↑DA ở vỏ não trước trán → cải thiện duy trì chú ý
• Hệ limbic: ↑DA nucleus accumbens → cảm giác phần thưởng
• Ngoại biên: ↑NE → nhịp tim nhanh, co mạch, đồng tử giãn

Chỉ định y khoa và sử dụng hợp pháp

Cục Quản lý Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt amphetamine base, hỗn hợp muối d/l 3:1 (Adderall®), d-amphetamine sulfate (Dexedrine®) và prodrug lisdexamfetamine (Vyvanse®) điều trị ADHD ở bệnh nhi ≥ 3 tuổi và người lớn, cùng narcolepsy không kiểm soát. Phác đồ béo phì và trầm cảm chỉ sử dụng hạn
chế off-label trong chỉ dẫn chuyên khoa. :contentReference[oaicite:4]{index=4}

Dược phẩm tồn tại viên uống phóng thích tức thời (IR, tác dụng 4–6 h), viên phóng thích kéo dài (ER, XR 12–16 h) và patch nghiên cứu lâm sàng. Prodrug lisdexamfetamine liên kết L-lysine yêu cầu thủy phân men huyết tương, giảm độ cao đỉnh huyết tương và nguy cơ lạm dụng tiêm chích. :contentReference[oaicite:5]{index=5}

• IR: khởi phát 30 min, đỉnh 3 h, thích hợp điều chỉnh linh hoạt
• XR: khởi phát 60 min, duy trì học/làm việc cả ngày
• Prodrug: đỉnh 4 h, thời gian bán hủy phụ thuộc enzym

Dược động học và chuyển hóa

Sinh khả dụng đường uống ≥ 75 %; hấp thu ruột non, ít chịu chuyển hóa bước đầu; nồng độ đỉnh huyết tương (Cmax) xuất hiện 2,5–3,5 h sau IR, 4–5 h sau XR. Thể tích phân bố khoảng 2,6 L kg-1 phản ánh phân bố rộng mô mỡ và hệ thần kinh. :contentReference[oaicite:6]{index=6}

Bán hủy d-AMP trung bình 10 h, l-AMP 13 h ở người trưởng thành; pH nước tiểu quyết định thanh thải: acid hóa (pH < 5) rút ngắn t1/2 xuống 7 h, kiềm hóa (pH > 7,5) kéo dài tới 18 h do giảm bẫy ion. Chuyển hóa chủ yếu qua CYP2D6 oxy-hóa thành 4-hydroxyamphetamine, kế tiếp khử amin thành phenylacetone và acid hóa. :contentReference[oaicite:7]{index=7}

$t_{1/2}= \frac{0.693 \times V_d}{Cl_{\text{total}}}$ gợi ý mọi biến thiên độ thanh thải (ví dụ suy thận, tương tác chất ức chế CYP2D6) lập tức thay đổi tích lũy; ở GFR < 30 mL phút-1 khuyến cáo giảm liều 50 %. Dose điều chỉnh theo thời điểm thức ăn – đạm cao giảm AUC ≈ 10 %, tránh dùng cùng nước ép kiềm hóa.

• Protein gắn ≥ 20 %, ít tương tác thuốc qua displacement
• Bài tiết: 40 % không đổi, 60 % chuyển hóa; 70 % đào thải 24 h
• Lisdexamfetamine thủy phân huyết tương → d-AMP + L-lysine

Tác dụng bất lợi và độc tính

Phản ứng thường gặp chiếm >10 % gồm giảm cảm giác thèm ăn, mất ngủ, khô miệng, đau đầu, rối loạn tiêu hóa nhẹ; cường thần kinh adrenergic khiến nhịp tim tăng 3-6 bpm và huyết áp cao thêm 2-4 mmHg ngay cả ở liều điều trị. Nhãn Adderall XR cảnh báo tăng kích thước nhĩ-thất, chậm phát triển chiều cao trẻ em, và nguy cơ serotonin syndrome nếu phối hợp SSRI/TRIPTAN. :contentReference[oaicite:0]{index=0}

Tác dụng nghiêm trọng bao gồm loạn nhịp, co giật, hưng cảm hoặc loạn thần cấp khi tích lũy dopamine/norepinephrine quá mức; quá liều ≥15 mg kg-1 thường khởi phát kích động kèm tăng thân nhiệt >40 °C, cần an thần benzodiazepine liều cao, truyền dịch và làm mát chủ động để ngăn tiêu cơ vân và suy thận. Hướng dẫn StatPearls khuyến nghị dùng diazepam hoặc lorazepam lặp lại tới khi đạt trạng thái “yên lặng có bảo vệ đường thở”. :contentReference[oaicite:1]{index=1}

• Sớm: run tay, bồn chồn, giãn đồng tử
• Tăng liều: đánh trống ngực, tăng huyết áp, ảo giác
• Nguy kịch: co giật, loạn nhịp thất, tăng thân nhiệt, ngừng tim

Tiềm năng lạm dụng, phụ thuộc và phân loại kiểm soát

Cơ chế giải phóng dopamine tại nhân accumbens tạo khoái cảm và tăng động lực, khiến người dùng dễ lặp lại liều, tiến tới dung nạp và lệ thuộc tâm lý; người lạm dụng đường mũi/tiêm đạt nồng độ não đỉnh nhanh hơn IR uống, nên nguy cơ nghiện cao gấp 3 lần. FDA cảnh báo sảng khoái euphoria xuất hiện trong 20 min đầu sau liều 40 mg, thúc đẩy hành vi tìm thuốc có điều kiện. :contentReference[oaicite:2]{index=2}

Cơ quan DEA xếp amphetamine vào Schedule II: “giá trị điều trị chấp nhận được nhưng tiềm năng lạm dụng cao và có thể dẫn tới lệ thuộc nặng”. Hậu quả xã hội gồm chia sẻ đơn thuốc, bán lậu và pha trộn methamphetamine bất hợp pháp. Hoạt động kiểm soát bao gồm kê toa điện tử, giới hạn ngày điều trị tối đa, chương trình kiểm tra thuốc kê đơn (PDMP) và giáo dục nguy cơ đối với bệnh nhân mới. :contentReference[oaicite:3]{index=3}

• Cảnh báo hộp đen về tim mạch và tâm thần
• Báo cáo kê toa bất thường cho PDMP
• Prodrug lisdexamfetamine thiết kế giảm “rush” tiêm/mũi

Phương pháp phát hiện và phân tích

Tầm soát lạm dụng thường bắt đầu với miễn dịch enzyme (IA) nước tiểu ngưỡng 500 ng mL-1; dương tính được xác nhận bằng LC-MS/MS hoặc GC-MS độ nhạy 10-100 ng mL-1 có khả năng phân giải đồng phân d/l và loại trừ dương tính giả do thuốc cảm lạnh. :contentReference[oaicite:4]{index=4}

Trong pháp y và chống doping, tỉ lệ d/l-amphetamine >1 chứng tỏ nguồn từ d-isomer kê toa, trong khi hỗn hợp racemate gợi ý methamphetamine tổng hợp; dấu vết 4-hydroxyamphetamine hỗ trợ xác nhận chuyển hóa nội sinh theo thời gian.

Theo dõi điều trị và hướng dẫn liều lượng

Nhãn Adderall XR khởi trị 5-10 mg IR buổi sáng (trẻ 6–17 tuổi) tăng mỗi tuần 5 mg đến tối đa 40 mg; người lớn bắt đầu 20 mg XR mỗi sáng, không quá 60 mg ngày. Kiểm tra mạch, huyết áp mỗi lần tái khám, cân nặng và chiều cao trẻ 6 tháng/lần. :contentReference[oaicite:5]{index=5}

Vyvanse® (lisdexamfetamine) liều 30-70 mg ngày, uống nguyên viên buổi sáng để tránh mất ngủ; phải tầm soát bệnh tim cấu trúc, rối loạn lo âu nặng, tiền sử nghiện trước khi khởi trị. Kaposi hoặc tần suất lặp đơn quá mức kích hoạt cảnh báo nhà thuốc, yêu cầu đánh giá lạm dụng. :contentReference[oaicite:6]{index=6}

• Tăng liều khi đáp ứng lâm sàng dưới 4 điểm cải thiện thang ADHD-RS
• Ngưng thuốc tạm nếu mất ngủ kéo dài >4 đêm hoặc huyết áp ≥140/90 mmHg
• Giảm 50 % liều khi GFR < 30 mL phút hoặc dùng CYP2D6 inhibitor mạnh

Nghiên cứu mới và triển vọng tương lai

Các thử nghiệm so sánh lisdexamfetamine với d-amphetamine IR cho thấy AUC dopamine não tương đương nhưng thời gian đạt Cmax kéo dài, giảm 30 % điểm “drug-liking” trên thang VAS, gợi ý tiềm năng lạm dụng thấp hơn; nghiên cứu pha IV 2024 cũng ghi nhận tỷ lệ biến cố tâm thần thấp hơn 25 % so với công thức IR. :contentReference[oaicite:7]{index=7}

Hướng phát triển bao gồm đồng phân chọn lọc d-amphetamine pro-softgel phóng thích hai pha, sensor dán da đo nhịp tim phát hiện sớm quá liều, và thuật toán AI trong app di động giúp nhắc uống thuốc, ghi nhận tác dụng phụ thời gian thực. Nền tảng dữ liệu lớn hậu chấp thuận sẽ cho phép mô hình hóa nguy cơ lâu dài và hướng đến kế hoạch điều trị cá thể hóa theo genotype CYP2D6, giảm thiểu độc tính và lạm dụng.