Amikacin là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa Amikacin

Amikacin là một loại kháng sinh thuộc nhóm aminoglycoside, được sử dụng chủ yếu để điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn gram âm hiếu khí gây ra, đặc biệt là những chủng kháng với các aminoglycoside khác như gentamicin và tobramycin. Amikacin là dẫn xuất bán tổng hợp của kanamycin A, được thiết kế để chống lại sự bất hoạt bởi nhiều loại enzyme kháng aminoglycoside phổ biến.

Cơ chế kháng enzyme đặc biệt này khiến Amikacin trở thành lựa chọn ưu tiên trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn kháng thuốc tại bệnh viện. Amikacin thường được sử dụng qua đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch do hấp thu kém qua đường tiêu hóa. Khả năng phân bố rộng trong dịch ngoại bào giúp thuốc phát huy hiệu quả cao trong điều trị nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm trùng ổ bụng hoặc phổi.

Theo đánh giá của NCBI, Amikacin là kháng sinh có phổ rộng trong nhóm aminoglycoside, được xếp vào danh sách thuốc thiết yếu của WHO vì vai trò không thể thay thế trong các trường hợp vi khuẩn kháng nhiều thuốc (MDR). Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc cần kiểm soát chặt chẽ để giảm nguy cơ độc tính và đề kháng thứ cấp.

Cơ chế tác dụng

Amikacin ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosome vi khuẩn. Tương tác này gây ra hiện tượng dịch mã sai lệch, từ đó tạo ra các chuỗi polypeptide bất thường và mất chức năng. Việc tích lũy các protein không đúng cấu trúc trong tế bào vi khuẩn dẫn đến mất cân bằng nội môi và chết tế bào.

Cơ chế diệt khuẩn của Amikacin là không phụ thuộc vào chu kỳ phân bào của vi khuẩn, cho phép thuốc có hiệu quả trên cả vi khuẩn đang phân chia nhanh lẫn chậm. Đặc điểm này rất hữu ích trong điều trị các ổ nhiễm trùng mãn tính hoặc mô kém tưới máu. So với các aminoglycoside khác, Amikacin ít bị bất hoạt bởi các enzyme aminoglycoside acetyltransferase và phosphotransferase nhờ cấu trúc hóa học cải tiến.

Bảng dưới đây tóm tắt sự khác biệt về mức độ bền với enzyme giữa các aminoglycoside:

Kháng sinh	Bền với enzyme kháng aminoglycoside	Phổ tác dụng
Gentamicin	Trung bình	Gram âm, một số gram dương
Tobramycin	Thấp	*P. aeruginosa*
Amikacin	Cao	Gram âm đa kháng

Phổ tác dụng

Amikacin có phổ tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn gram âm hiếu khí, bao gồm các tác nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện khó điều trị như *Pseudomonas aeruginosa*, *Escherichia coli*, *Klebsiella pneumoniae*, *Enterobacter cloacae*, và *Acinetobacter baumannii*. Đây là những chủng thường kháng lại nhiều nhóm kháng sinh, bao gồm beta-lactam và cephalosporin thế hệ mới.

Amikacin cũng có hiệu lực nhất định trên một số vi khuẩn gram dương như *Staphylococcus aureus* (bao gồm cả chủng kháng methicillin – MRSA) và *Enterococcus faecalis*, nhưng thường phải dùng phối hợp với các kháng sinh khác như vancomycin hoặc beta-lactam để đạt hiệu quả tối ưu. Amikacin không có hiệu quả đối với vi khuẩn kỵ khí hoặc mycoplasma do cơ chế phụ thuộc oxy trong vận chuyển thuốc vào tế bào vi khuẩn.

Danh sách các vi khuẩn nhạy cảm với Amikacin (theo UpToDate):

• *Pseudomonas aeruginosa*
• *Klebsiella spp.*
• *Escherichia coli*
• *Enterobacter spp.*
• *Serratia marcescens*
• *Mycobacterium tuberculosis* (trong phác đồ MDR-TB)

Chỉ định lâm sàng

Amikacin được chỉ định điều trị các nhiễm trùng nặng và đe dọa tính mạng, khi các kháng sinh thông thường không còn hiệu quả hoặc không thể sử dụng. Một số chỉ định phổ biến bao gồm: nhiễm trùng huyết, viêm phổi bệnh viện, nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng, viêm phúc mạc, và nhiễm khuẩn ổ bụng sau phẫu thuật. Trong hầu hết trường hợp, Amikacin được dùng phối hợp với beta-lactam hoặc carbapenem để mở rộng phổ tác dụng và ngăn ngừa kháng thuốc.

Ngoài ra, Amikacin còn được ứng dụng trong điều trị bệnh lao đa kháng thuốc (MDR-TB) hoặc lao kháng cực đại (XDR-TB) theo các phác đồ của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Trong trường hợp này, thuốc thường được sử dụng kéo dài (6–9 tháng), với liều điều chỉnh phù hợp và theo dõi sát độc tính. Lưu ý rằng vai trò của Amikacin trong điều trị lao đang giảm dần do các lựa chọn đường uống hiệu quả và ít độc hơn.

Các chỉ định cụ thể được đề cập trong hướng dẫn:

• Viêm màng não do gram âm
• Viêm phổi do *Pseudomonas*
• Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp
• Lao phổi đa kháng thuốc (theo phác đồ WHO)

Dược động học và dược lực học

Amikacin là kháng sinh không hấp thu qua đường tiêu hóa, do đó chỉ dùng theo đường tiêm tĩnh mạch (IV) hoặc tiêm bắp (IM). Sau khi tiêm, thuốc phân bố nhanh trong dịch ngoại bào, không qua hàng rào máu não hiệu quả nếu màng não bình thường. Tuy nhiên, trong viêm màng não, nồng độ thuốc trong dịch não tủy có thể đạt mức điều trị khi dùng liều cao hoặc tiêm trong não thất.

Amikacin liên kết protein huyết tương rất thấp (<10%) và không chuyển hóa trong cơ thể. Thải trừ hoàn toàn qua thận dưới dạng không đổi bằng cơ chế lọc cầu thận. Thời gian bán thải trung bình ở người có chức năng thận bình thường khoảng 2 đến 3 giờ. Ở bệnh nhân suy thận, thời gian bán thải có thể kéo dài nhiều lần, vì vậy cần hiệu chỉnh liều cụ thể theo mức lọc cầu thận.

Các thông số dược động học chính:

Thông số	Giá trị trung bình
Thể tích phân bố (Vd)	0.2 – 0.3 L/kg
Liên kết protein	< 10%
Thời gian bán thải (T½)	2 – 3 giờ (người lớn)
Đường thải trừ	Thận (lọc cầu thận)

Dược lực học của Amikacin theo mô hình phụ thuộc nồng độ (concentration-dependent killing). Hiệu quả diệt khuẩn tối ưu đạt được khi tỷ lệ Cmax/MIC ≥ 8–10. Ngoài ra, thuốc có hiệu ứng hậu kháng sinh (post-antibiotic effect – PAE), tức là tiếp tục ức chế vi khuẩn ngay cả khi nồng độ đã xuống dưới MIC.

Tác dụng phụ và độc tính

Tác dụng phụ nổi bật nhất của Amikacin là độc tính trên thận (nephrotoxicity) và tai trong (ototoxicity), thường gặp khi điều trị kéo dài, liều cao hoặc không hiệu chỉnh ở bệnh nhân suy thận. Cơ chế độc thận liên quan đến tích lũy thuốc trong tế bào ống thận gần, gây tổn thương cấu trúc tế bào. Biểu hiện lâm sàng gồm tăng creatinine, giảm lọc cầu thận, protein niệu.

Ototoxicity có thể ảnh hưởng tiền đình hoặc ốc tai, gây chóng mặt, mất thăng bằng hoặc điếc không hồi phục. Nguy cơ tăng khi phối hợp với các thuốc độc tai khác như furosemide, vancomycin hoặc cisplatin. Trẻ sơ sinh và người cao tuổi có nguy cơ đặc biệt cao do chức năng thải trừ thuốc kém.

Một số tác dụng phụ khác ít gặp hơn:

• Ức chế thần kinh cơ, đặc biệt khi dùng với thuốc giãn cơ
• Phản ứng quá mẫn: phát ban, ngứa, sốt thuốc
• Tăng men gan, tăng bạch cầu ái toan (hiếm)

Để hạn chế nguy cơ, cần theo dõi nồng độ đáy (trough level) và creatinine huyết thanh định kỳ trong suốt quá trình điều trị.

Kháng thuốc và cơ chế đề kháng

Vi khuẩn có thể phát triển khả năng kháng Amikacin qua nhiều cơ chế khác nhau. Phổ biến nhất là giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn hoặc biến đổi cấu trúc ribosome làm giảm ái lực gắn kết. Một số enzyme như acetyltransferase và phosphotransferase có thể bất hoạt aminoglycoside, nhưng Amikacin có cấu trúc kháng lại nhiều enzyme này.

Ba cơ chế chính của đề kháng:

1. Biến đổi vị trí gắn trên ribosome
2. Hoạt hóa enzyme bất hoạt kháng sinh
3. Bơm tống thuốc ra ngoài tế bào (efflux pumps)

Tình trạng kháng thuốc đang tăng nhanh trong các chủng *Pseudomonas*, *Acinetobacter*, *Klebsiella* mang gen NDM, OXA-48 hoặc KPC, làm hạn chế hiệu quả lâm sàng của Amikacin trong điều trị đơn độc.

Liều dùng và cách dùng

Liều Amikacin được tính theo cân nặng thực tế và chức năng thận. Phác đồ phổ biến ở người lớn là 15–20 mg/kg/ngày, tiêm tĩnh mạch, chia 1 hoặc 2 lần tùy phác đồ. Với chế độ dùng liều một lần mỗi ngày (once-daily dosing), liều 15–20 mg/kg giúp đạt Cmax cao, tận dụng hiệu ứng hậu kháng sinh và giảm độc tính tích lũy.

Ở bệnh nhân suy thận, cần hiệu chỉnh liều dựa trên hệ số thanh thải creatinine. Với trẻ em, liều thường là 15–22.5 mg/kg/ngày chia 2–3 lần. Trong điều trị lao đa kháng, WHO khuyến cáo dùng Amikacin tiêm bắp liều $500–750\,mg/ngày$ cho người lớn, kéo dài 6–9 tháng trong giai đoạn tấn công.

Nguyên tắc an toàn:

• Không vượt quá liều tối đa: 1.5 g/ngày
• Không kéo dài quá 7–10 ngày nếu không có chỉ định đặc biệt
• Hiệu chỉnh theo chức năng thận, tuổi và tình trạng dịch

Tương tác thuốc

Amikacin có nguy cơ tương tác với các thuốc độc thận, độc tai hoặc có tác dụng ức chế thần kinh cơ. Các phối hợp cần theo dõi chặt chẽ bao gồm:

• Furosemide: tăng nguy cơ điếc không hồi phục
• Vancomycin, amphotericin B: tăng độc tính trên thận
• Thuốc giãn cơ: nguy cơ liệt cơ hô hấp
• Cyclosporin, tacrolimus: tăng nguy cơ tổn thương ống thận

Không nên dùng Amikacin cùng các aminoglycoside khác trừ khi bắt buộc, vì nguy cơ cộng gộp độc tính.

Trong trường hợp phải phối hợp, nên theo dõi nồng độ huyết tương hoặc thực hiện điều trị ngắt quãng. Việc kết hợp với beta-lactam hoặc carbapenem có thể tăng hiệu quả diệt khuẩn nhưng không làm tăng độc tính nếu dùng đúng cách.

Lưu ý đặc biệt trong lâm sàng

Việc sử dụng Amikacin cần thận trọng ở các nhóm đặc biệt: người già, bệnh nhân suy thận, trẻ sơ sinh, người có tiền sử điếc hoặc đang dùng thuốc độc tai. Nên đo nồng độ thuốc trong huyết tương (TDM) để kiểm soát hiệu quả và tránh độc tính, đặc biệt trong điều trị kéo dài.

Mức nồng độ đỉnh (Cmax) nên đạt 20–30 μg/mL, trong khi nồng độ đáy (Cmin) cần duy trì $< 5–10\,\mu g/mL$. Khi nồng độ đáy vượt quá giới hạn, nên giãn cách liều hoặc điều chỉnh liều lượng. Việc theo dõi creatinine huyết thanh và nghe lực nên thực hiện 2–3 ngày/lần trong quá trình điều trị.

Khuyến nghị WHO và các cơ quan y tế:

• Không dùng Amikacin trong nhiễm trùng nhẹ hoặc không cần thiết
• Chỉ sử dụng khi có chỉ định rõ ràng, vi khuẩn nhạy cảm và lựa chọn thay thế không hiệu quả
• Hạn chế dùng trong cộng đồng để bảo tồn hiệu lực

Amikacin là kháng sinh mạnh, nhưng nếu dùng không đúng cách sẽ nhanh chóng bị đề kháng và mất giá trị chiến lược.