Theoretical Biology and Medical Modelling

Chì là một kim loại nặng và chất độc hại quan trọng đối với môi trường, đồng thời là chất độc thần kinh có thể gây hại cho nhiều chức năng của hệ thần kinh. Ngộ độc chì là một tình trạng y tế gây ra bởi nồng độ chì tăng cao trong cơ thể. Chì can thiệp vào nhiều quá trình trong cơ thể và độc hại cho nhiều cơ quan và mô, bao gồm hệ thần kinh trung ương. Nó can thiệp vào sự phát triển của hệ thần kinh và do đó đặc biệt độc hại đối với trẻ em, gây ra những tổn thương thần kinh và nhận thức có thể trở thành vĩnh viễn. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra mối quan hệ giữa ngộ độc chì và khả năng trí tuệ cũng như khả năng hành vi thần kinh của trẻ em.

Hai phương pháp để hiểu sự tăng trưởng trong chu kỳ tế bào là nghiên cứu tế bào đơn, trong đó sự tăng trưởng trong chu kỳ tế bào của một tế bào đơn lẻ được đo lường, và nghiên cứu nuôi cấy tế bào, trong đó sự tăng trưởng trong chu kỳ tế bào của một số lượng lớn tế bào được phân tích như một tổng thể. Mitchison đã đề xuất rằng nghiên cứu tế bào đơn, vì chúng cho thấy sự biến thiên trong các mô hình tăng trưởng tế bào, là phương pháp phù hợp hơn để hiểu sự tăng trưởng tế bào trong chu kỳ tế bào và nên được ưu tiên hơn so với các nghiên cứu nuôi cấy. Cụ thể, Mitchison lập luận rằng người ta có thể thu thập mô hình tăng trưởng tế bào bằng cách quan sát vi mô các tế bào đơn trong chu kỳ phân chia. Trái với quan điểm của Mitchison, bài viết này lập luận rằng các quy luật sinh học cơ bản của sự tăng trưởng tế bào không thể được tìm thấy trong các nghiên cứu tế bào đơn. Quy luật tăng trưởng tế bào có thể và nên được hiểu qua việc nghiên cứu các tế bào như một tổng thể.

Mục đích hay mục tiêu của phân tích chu kỳ tế bào được trình bày và thảo luận. Những ý tưởng này được áp dụng cho cuộc tranh cãi giữa các bên ủng hộ sự tăng trưởng tuyến tính như một mô hình tăng trưởng có thể xảy ra trong chu kỳ tế bào và những người ủng hộ sự tăng trưởng hàm mũ trong chu kỳ tế bào. Các thí nghiệm khác biệt (puls) và toàn phần (tế bào đơn) được so sánh về phương diện phân tích chu kỳ tế bào và kết luận rằng phương pháp gán nhãn xung (pulse-labeling approaches) được ưu tiên hơn so với việc quan sát vi mô sự tăng trưởng tế bào để phân biệt giữa các mô hình tăng trưởng tuyến tính và hàm mũ. Thậm chí còn rõ ràng hơn, các thí nghiệm tổng hợp được ưu tiên hơn so với nghiên cứu tế bào đơn.

Sự nhất quán logic của sự tăng trưởng hàm mũ – tích hợp và tính toán cho hóa sinh, sinh học tế bào, và phân tích thực nghiệm chặt chẽ – dẫn đến kết luận rằng các đề xuất về sự tăng trưởng tuyến tính là kết quả của những rối loạn thực nghiệm và hạn chế trong việc đo lường. Đề xuất rằng mô hình tăng trưởng tế bào phổ quát trong chu kỳ tế bào là hàm mũ.

Hệ thống quản lý stress chủ yếu của cơ thể là trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận (HPA). Trục HPA phản ứng với các thách thức về thể chất và tinh thần để duy trì sự ổn định nội môi một phần bằng cách kiểm soát mức cortisol trong cơ thể. Sự rối loạn chức năng của trục HPA liên quan đến nhiều bệnh liên quan tới stress.

Chúng tôi đã phát triển một mô hình có cấu trúc của trục HPA bao gồm thụ thể glucocorticoid (GR). Mô hình này tích hợp động học phi tuyến tính của sự tổng hợp GR tại tuyến yên. Hiệu ứng phi tuyến tính phát sinh từ thực tế rằng GR tạo thành đồng dimer sau khi bị kích hoạt bởi cortisol và tự kích thích sự tổng hợp của nó tại tuyến yên. Sự đồng dimer hóa này cho phép tồn tại hai trạng thái ổn định (thấp và cao) và một trạng thái không ổn định của sự sản xuất cortisol dẫn đến trạng thái tồn tại hai (bistability) của trục HPA. Trong mô hình này, nồng độ GR thấp đại diện cho trạng thái ổn định bình thường, và nồng độ GR cao đại diện cho trạng thái ổn định bị rối loạn. Một cú sốc ngắn hạn trong trạng thái ổn định bình thường sẽ tạo ra một sự biến động nhỏ trong nồng độ GR mà nhanh chóng trở lại mức bình thường. Stress kéo dài và lặp đi lặp lại sẽ tạo ra nồng độ GR cao và bền vững không trở về mức nền, buộc trục HPA chuyển sang một trạng thái ổn định thay thế. Một trong những hậu quả của việc tăng nồng độ GR ổn định là mức cortisol ổn định giảm, điều này đã được quan sát thấy trong một số rối loạn liên quan đến stress như Hội chứng Mệt mỏi Mạn tính (CFS).

Sự bao gồm của biểu hiện GR tại tuyến yên đã dẫn đến một mô hình sinh học hợp lý về sự tồn tại hai trạng thái ổn định của trục HPA và tình trạng hypocortisolism. Nồng độ GR cao đã tăng cường phản hồi âm tính của cortisol lên hạ đồi và buộc trục HPA vào một trạng thái cortisol thấp thay thế. Mô hình này có thể được sử dụng để khám phá các cơ chế tiềm ẩn gây ra các rối loạn của trục HPA.

Có những dấu hiệu cho thấy các thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARBs) phổ biến có thể có tác dụng kháng viêm bằng cách điều chỉnh trực tiếp hệ thống miễn dịch. Chúng tôi quyết định sử dụng mô hình phân tử để nhanh chóng đánh giá các mục tiêu tiềm năng nào có thể biện minh cho chi phí xác thực trong phòng thí nghiệm chi tiết. Chúng tôi trước tiên nghiên cứu thụ thể hạt nhân VDR, được kích hoạt bởi hormone secosteroid 1,25-dihydroxyvitamin-D. Thụ thể này trung gian cho việc biểu hiện các chất điều chỉnh phổ biến như GnRH (hormone giải phóng gonadotrophin) và hormone cận giáp (PTH). Ngoài ra, chúng tôi còn xem xét Thụ thể kích hoạt peroxisome gamma (PPARgamma), có ảnh hưởng đến chức năng của các tế bào thực bào, và Thụ thể C-Chemokine, loại 2b (CCR2b), giúp thu hút mono bào đến vị trí thách thức miễn dịch viêm.