Springer Science and Business Media LLC

Ligands in the extracellular matrix (ECM) are known to mediate migration of normal as well as tumor cells via adhesion molecules such as the integrin receptor family. We developed a microliter scale (15-20 fu total volume) monolayer migration assay to investigate the ability of astrocytoma cells to disperse on surfaces coated with purified human ECM protein ligands. In this system the rate of radial migration of the cell population was constant over time. For human astrocytoma cell lines U-251 and SF-767, laminin and collagen type IV supported a migratory phenotype; fibronectin and vitronectin only minimally supported migration. The different ECM proteins also influenced growth rate: cells on laminin and collagen had a protracted lag phase. Furthermore, migrating cells seeded on laminin or collagen showed a lower labeling index than did stationary cells in the central, crowded region on the same substrate. This micro-scale migration assay should enable detailed molecular and biochemical studies of the determinants of migration.

Bằng chứng dịch tễ học cho thấy có mối quan hệ nghịch giữa ung thư tuyến tiền liệt và mức vitamin D trong huyết thanh. Chúng tôi đã khảo sát khả năng của cholecalciferol (vitamin D3), một tiền chất_calcitriol, trong việc ức chế hoặc đảo ngược các thay đổi tế bào liên quan đến chuyển hóa ác tính và xâm lấn, đồng thời khám phá các cơ chế hoạt động của nó. Dòng tế bào biểu mô tuyến tiền liệt RWPE2-W99, có khả năng hình thành các khối u phát triển chậm ở chuột nude, đã được sử dụng vì nó mimics hành vi của phần lớn các loại ung thư tuyến tiền liệt nguyên phát ở người. Cholecalciferol, ở mức độ sinh lý: (i) ức chế sự phát triển phụ thuộc vào điểm bám và không phụ thuộc vào điểm bám; (ii) kích thích sự biệt hóa bằng cách giảm sự biểu hiện vimentin kèm theo giảm tính di động/chemotaxis; (iii) giảm hoạt động MMP-9 và MMP-2 với sự giảm đi kèm về xâm lấn; và (iv) thực hiện tác động của nó bằng cách tăng cường thụ thể vitamin D (VDR), thụ thể retinoid-X α (RXR-α), và thụ thể androgen (AR) theo cách phụ thuộc vào liều. Hơn nữa, chúng tôi thấy rằng các tế bào ung thư tuyến tiền liệt RWPE2-W99, giống như tế bào RWPE-1 (Tokar và Webber. Clin Exp Metast 2005; 22: 265–73), thường xuyên biểu hiện enzyme 25-hydroxylase CYP27A1, mà được tăng cường rõ rệt bởi cholecalciferol. Cholecalciferol có tác động tương tự như calcitriol về tăng trưởng, hoạt động của MMP và VDR. Khả năng của CYP27A1 trong việc xúc tác chuyển đổi cholecalciferol thành 25(OH)D3 và 25(OH)D3 thành calcitriol đã được báo cáo. Các tế bào RWPE2-W99, tương tự như các tế bào RWPE-1, dường như có khả năng hiếm gặp để chuyển đổi địa phương cholecalciferol thành hormone hoạt động calcitriol. Vì nó có thể ức chế các thay đổi tế bào liên quan đến chuyển hóa ác tính và xâm lấn, chúng tôi đề xuất rằng cholecalciferol có thể là một tác nhân hiệu quả cho việc điều trị ung thư tuyến tiền liệt.

Colorectal cancer (CRC) is the third most frequent cancer and the third leading cause of cancer deaths in the United States (American Cancer Society, Cancer facts and figures 2012, 20121). The major cause of death is metastasis and frequently, the target organ is the liver. Successful metastasis depends on acquired properties in cancer cells that promote invasion and migration, and on multiple interactions between tumors and host-derived cells in the microenvironment. These processes, however, occur asymptomatically, thus, metastasis remains poorly understood and often diagnosed only at the final stage. To facilitate the elucidation of the mechanisms underlying these processes and to identify the molecular regulators, particularly at the early stages, we developed a mouse model of hepatic metastasis of CRC by cecal implantation of a mouse adenocarcinoma cell line in an immune competent host that reliably recapitulates all steps of tumor growth and metastasis within a defined period. By in vivo selection, we isolated cells of varying metastatic potential. The most highly metastatic CT26-FL3 cells produced liver metastasis as early as 10 days after implantation in 90 % of host mice. These cells expressed elevated levels of genes whose products promote invasion, migration, and mobilization of bone marrow derived cells (BMDCs). Mice bearing tumors from CT26-FL3 had elevated serum levels of OPN, MMP9, S100A8, S100A9, SAA3, and VEGFA that promote invasion and BMDC mobilization, and showed enhanced BMDC recruitment to the liver where they established a pre-metastatic niche. This model provides an important platform to characterize metastatic cells and elucidate tumor–host interactions and mechanisms that drive liver metastasis of CRC.

Interactions between tumour cells and the endothelium are vital to the formation of haematogenous metastases. Binding to model endothelium of one oestrogen receptor positive breast carcinoma cell line (MCF-7) and one receptor negative line (HS578T) was examined in vitro together with endothelial retraction induced by these tumour cells. Adhesion was inhibited by monoclonal antibodies specific for the VLA integrins and by peptides containing the RGD motif which is commonly recognised as a ligand by the VLA adhesion molecules. However, binding of the two tumour cell lines was inhibited by monoclonal antibodies specific for different VLA molecules; anti-α6β1 inhibited MCF-7 adhesion but anti-α5β1 inhibited Hs578T. These results were consistent with flow cytometric quanfication of the expression of these VLA integrins on the surfaces of the two tumour cell lines. Enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) demonstrated that laminin was present on the endothelial cell surface but collagen IV was absent. ELISA failed to detect increased exposure of the subendothelial matrix during the first hour after addition of either cancer cell type. This was supported by assays which demonstrated maintenance of the endothelial permeability barrier during this period. Slight endothelial retraction was detected within 2 hours of the addition of tumour cells. It is concluded that binding between tumour cells and confluent endothelium is inhibited by the blockade of adhesion molecules which are normally associated with interactions between the cell and the subendothelial matrix. Tumour cell to matrix interactions rather than direct tumour to endothelial cell adhesion may be the limiting step in tumour cell binding to the endothelium.

It is believed that senescent cells contribute to the progression of primary and metastatic tumors, however, the exact mechanisms of this activity remain elusive. In this report we show that senescent human peritoneal mesothelial cells (HPMCs) alter the secretory profile of ovarian cancer cells (A2780, OVCAR-3, SKOV-3) by increasing the release of four angiogenic agents: CXCL1, CXCL8, HGF, and VEGF. Proliferation and migration of endothelial cells subjected to conditioned medium generated by: cancer cells modified by senescent HPMCs; cancer cells co-cultured with senescent HPMCs; and by early-passage HPMCs from aged donors, were markedly intensified. The same was the case for the vascularization, size and number of tumors that developed in the mouse peritoneum upon injection of ovarian cancer cells with senescent HPMCs. When the identified pro-angiogenic proteins were neutralized in conditioned medium from the cancer cells, both aspects of endothelial cell behavior intensified in vitro in response to senescent HPMCs were markedly reduced. The search for mediators of senescent HPMC activity using specific neutralizing antibodies and recombinant exogenous proteins showed that the intensified angiogenic potential of cancer cells was elicited by IL-6 and TGF-β1. At the transcriptional level, increased proliferation and migration of endothelial cells exposed to cancer cells modified by senescent HPMCs was regulated by HIF-1α, NF-κB/p50 and AP-1/c-Jun. Collectively, our findings indicate that senescent HPMCs may promote the progression of ovarian cancer cells by reprogramming their secretory phenotype towards increased production of pro-angiogenic agents and subsequent increase in the angiogenic capabilities of the vascular endothelium.

To evaluate the local control (LC), progression free survival (PFS), out-field PFS, overall survival (OS), toxicity and failure predictors of SRT in a series of various sites oligometastatic CRC patients. Patients with oligometastatic CRC disease were analyzed retrospectively. The SRT prescribed dose was dependent on the lesion volume and its location. 102 consecutive oligometastatic CRC patients (150 lesions) were included. They underwent SRT between 2012 and 2015. Median prescription dose was 45 Gy (median dose/fraction was 15 Gy/3 fractions biological equivalent dose (BED10) 112.5 Gy). Median follow-up was 11.4 months. No patients experienced G3 and G4 toxicity. No progression was found in 82% (radiological response at 3 months) and 85% (best radiological response) out of 150 evaluable lesions. At 1 and 2 years: LC was 70% and 55%; OS was 90% and 90%; PFS was 37% and 27%; out-field PFS was 37% and 23% respectively. Progressive disease was correlated with BED10 (better LC when BED10 was ≥ 75 Gy (p < 0.0001)). In multivariate analysis, LC was higher in lesions with a Plpnning target volume (PTV) volume < 42 cm3 and BED10 ≥ 75 Gy. Patients with Karnofsky performance status < 90 showed higher out-field progression. SRT is an effective treatment for patients with oligometastases from CRC. Its low treatment-associated morbidity and acceptable LC make of SRT an option not only in selected cases. Further studies should be focused to clarify which patient subgroup will benefit most from this treatment modality and to define the optimal dose to improve LC while maintaining low toxicity profile.

Mục đích: Urokinase plasminogen activator (uPA) và thụ thể của nó (uPAR) được biểu hiện bởi các tế bào ung thư tụy và có thể được nhắm tới bởi plasminogen activator inhibitor type 2 (PAI2). Chúng tôi đã gắn nhãn PAI2 bằng 213Bi để tạo thành chế phẩm liên hợp alpha (AC), và đã nghiên cứu độc tính tế bào in vitro và hiệu quả in vivo của nó. Phương pháp và tài liệu: Sự biểu hiện của uPA/uPAR trên các dòng tế bào tụy, mô ung thư tụy người, di căn hạch lympho và xenograft trên chuột đã được phát hiện bằng phương pháp nhuộm miễn dịch, kính hiển vi quang học đồng phát và phân tích tế bào dòng chảy. Độc tính tế bào được đánh giá qua xét nghiệm MTS và TUNEL. Hai ngày sau khi tiêm tế bào ung thư dưới da, chuột được tiêm AC qua tiêm tại chỗ hoặc tiêm toàn thân. Kết quả: uPA/uPAR được biểu hiện mạnh mẽ trên các dòng tế bào ung thư tụy và mô ung thư. AC có thể nhắm tới và tiêu diệt tế bào ung thư in vitro theo cách phụ thuộc nồng độ. Khoảng 90% tế bào dương tính với TUNEL được tìm thấy sau khi ủ với 1.2 MBq/ml AC. Một lần tiêm tại chỗ ~222 MBq/kg 2 ngày sau khi tiêm tế bào có thể hoàn toàn ức chế sự phát triển của khối u trong 12 tuần, và một lần tiêm trong khoang bụng 111 MBq/kg gây ra sự chậm phát triển khối u đáng kể. Kết luận: 213Bi-PAI2 có thể nhắm mục tiêu một cách đặc hiệu tới các tế bào ung thư tụy in vitro và ức chế sự phát triển khối u in vivo. 213Bi-PAI2 có thể là một tác nhân hữu ích cho việc điều trị bệnh nhân ung thư tụy sau phẫu thuật với bệnh lý tối thiểu còn lại.