Signal Transduction and Targeted Therapy

MicroRNA (miRNA) là các RNA nhỏ không mã hóa nội sinh có chức năng trong việc điều chỉnh biểu hiện gen. Nhiều bằng chứng thuyết phục đã chỉ ra rằng biểu hiện miRNA bị rối loạn trong ung thư ở người thông qua nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm sự nhân bản hoặc mất mát gene miRNA, kiểm soát phiên mã bất thường của miRNA, sự thay đổi epigenetics bị rối loạn và các khiếm khuyết trong máy móc tổng hợp miRNA. MiRNA có thể hoạt động như là gen gây ung thư hoặc gen ức chế khối u trong một số điều kiện nhất định. Các miRNA bị rối loạn đã được chứng minh ảnh hưởng đến các dấu hiệu đặc trưng của ung thư, bao gồm duy trì tín hiệu sinh sản, né tránh các yếu tố ức chế sự phát triển, kháng lại cái chết tế bào, kích hoạt sự xâm lấn và di căn, cũng như gây ra sự hình thành mạch máu. Số lượng nghiên cứu ngày càng tăng đã xác định miRNA là các dấu hiệu sinh học tiềm năng cho chẩn đoán, dự đoán và các mục tiêu hoặc công cụ điều trị ung thư ở người, điều này cần được nghiên cứu và xác nhận thêm. Trong bài review này, chúng tôi tập trung vào cách miRNA điều chỉnh sự phát triển của các khối u ở người bằng cách hoạt động như là các gen ức chế khối u hoặc gen gây ung thư.

Hiện nay, quá trình pyroptosis đã nhận được sự chú ý ngày càng nhiều do sự liên quan của nó với miễn dịch bẩm sinh và bệnh tật. Phạm vi nghiên cứu về pyroptosis đã mở rộng với sự phát hiện của gia đình gasdermin. Một lượng lớn bằng chứng cho thấy rằng pyroptosis có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u. Mối quan hệ giữa pyroptosis và khối u là đa dạng ở các mô và nền tảng di truyền khác nhau. Trong bài đánh giá này, chúng tôi cung cấp kiến thức cơ bản về pyroptosis, giải thích mối quan hệ giữa pyroptosis và khối u, và tập trung vào ý nghĩa của pyroptosis trong điều trị khối u. Ngoài ra, chúng tôi cũng tóm tắt khả năng của pyroptosis như một chiến lược điều trị khối u tiềm năng và mô tả các tác dụng phụ của xạ trị và hóa trị do pyroptosis gây ra. Tóm lại, pyroptosis là một con dao hai lưỡi đối với khối u. Việc sử dụng hợp lý tác động kép này sẽ giúp chúng tôi khám phá thêm về sự hình thành và phát triển của khối u, và cung cấp ý tưởng cho bệnh nhân phát triển các loại thuốc mới dựa trên pyroptosis.

Dựa trên các nuclase được thiết kế hoặc nuclase vi khuẩn, sự phát triển của công nghệ chỉnh sửa gen đã mở ra khả năng nhắm mục tiêu và sửa đổi trực tiếp các trình tự gen trong hầu hết các tế bào nhân chuẩn. Chỉnh sửa gen đã mở rộng khả năng của chúng ta trong việc giải thích sự đóng góp của di truyền học đối với bệnh tật bằng cách thúc đẩy việc tạo ra các mô hình tế bào và động vật chính xác hơn về các quá trình bệnh lý và đã bắt đầu cho thấy tiềm năng phi thường trong nhiều lĩnh vực, từ nghiên cứu cơ bản đến công nghệ sinh học ứng dụng và nghiên cứu y sinh. Tiến bộ gần đây trong việc phát triển các nuclase có thể lập trình, chẳng hạn như nuclase ngón tay kẽm (ZFNs), nuclase tác nhân kích hoạt phiên mã tương tự (TALENs) và nuclase liên kết với cụm các lặp lại palindrom ngắn (CRISPR) - Cas, đã thúc đẩy nhanh chóng quá trình chỉnh sửa gen từ khái niệm đến thực hành lâm sàng. Tại đây, chúng tôi xem xét những tiến bộ gần đây của ba công nghệ chỉnh sửa gen chính (ZFNs, TALENs và CRISPR/Cas9) và thảo luận về các ứng dụng của các thuốc chế phẩm xuất phát từ chúng như là công cụ chỉnh sửa gen trong các bệnh lý ở người và các liệu pháp tiềm năng trong tương lai, tập trung vào tế bào nhân chuẩn và các mô hình động vật. Cuối cùng, chúng tôi cung cấp một cái nhìn tổng quan về các thử nghiệm lâm sàng áp dụng nền tảng chỉnh sửa gen cho điều trị bệnh và một số thách thức trong việc triển khai công nghệ này.

Trong bối cảnh cuộc chiến dai dẳng chống lại COVID-19 và sự tiến hóa nhanh chóng của SARS-CoV-2, cho đến nay chưa có loại thuốc cụ thể và hiệu quả nào được báo cáo để điều trị bệnh này. Enzyme chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2), một thụ thể của SARS-CoV-2, trung gian cho sự nhiễm virus bằng cách liên kết với protein đỉnh. Mặc dù ACE2 được biểu hiện trong phổi, thận và ruột, nhưng mức độ biểu hiện của nó khá thấp, đặc biệt là ở phổi. Xét tới khả năng lây nhiễm lớn của COVID-19, chúng tôi suy đoán rằng SARS-CoV-2 có thể phụ thuộc vào các con đường khác để thúc đẩy sự nhiễm của nó. Tại đây, chúng tôi lần đầu tiên phát hiện ra tương tác giữa thụ thể tế bào chủ CD147 và protein đỉnh của SARS-CoV-2. Sự mất CD147 hoặc chặn CD147 trong các dòng tế bào Vero E6 và BEAS-2B bằng kháng thể chống-CD147, Meplazumab, làm ức chế sự khuếch đại của SARS-CoV-2. Sự biểu hiện của CD147 ở người cho phép virus xâm nhập vào các tế bào BHK-21 không nhạy cảm, điều này có thể bị trung hòa bởi đoạn ngoại bào của CD147. Tải lượng virus có thể được phát hiện trong phổi của chuột CD147 ở người (hCD147) bị nhiễm SARS-CoV-2, nhưng không có trong chuột hoang dã bị nhiễm virus. Đặc biệt, các virion được quan sát thấy trong bạch cầu lympho của mô phổi từ một bệnh nhân COVID-19. Tế bào T của người với tính chất thiếu ACE2 tự nhiên có thể bị nhiễm với pseudovirus SARS-CoV-2 theo cách phụ thuộc vào liều lượng, điều này bị ức chế đặc biệt bởi Meplazumab. Hơn nữa, CD147 trung gian cho virus xâm nhập vào tế bào chủ bằng cách nội bào. Tóm lại, nghiên cứu của chúng tôi tiết lộ một con đường xâm nhập virus mới, CD147-protein đỉnh, điều này cung cấp một mục tiêu quan trọng để phát triển thuốc cụ thể và hiệu quả chống lại COVID-19.

Xạ trị là một trong những biện pháp phổ biến nhất để điều trị nhiều loại khối u. Tuy nhiên, tính kháng xạ của tế bào ung thư vẫn là một hạn chế lớn đối với các ứng dụng xạ trị. Những nỗ lực vẫn đang được tiến hành để tìm hiểu các mục tiêu nhạy cảm và phát triển các chất tăng cường nhạy cảm với bức xạ nhằm cải thiện kết quả xạ trị. Các tổn thương hai chuỗi DNA là những tổn thương gây chết người nhất do bức xạ ion hóa gây ra và có thể kích hoạt một loạt phản ứng tổn thương DNA của tế bào (DDR), bao gồm những phản ứng giúp tế bào phục hồi sau các tổn thương do bức xạ, chẳng hạn như việc kích hoạt các con đường cảm nhận tổn thương DNA và chuyển tiếp sớm, ngừng chu kỳ tế bào và sửa chữa DNA. Rõ ràng, những phản ứng bảo vệ DDR này đã góp phần tạo ra tính kháng xạ của khối u. Việc nhắm mục tiêu vào các con đường tín hiệu DDR đã trở thành một chiến lược hấp dẫn để vượt qua tính kháng xạ của khối u, và một số tiến bộ và đột phá quan trọng đã được đạt được trong những năm gần đây. Dựa trên việc xem xét toàn diện các con đường tín hiệu DDR, chúng tôi cung cấp một cập nhật về các mục tiêu dược lý mới và đầy hứa hẹn nổi lên từ các con đường DDR có thể được khai thác để tăng cường nhạy cảm với bức xạ. Chúng tôi cũng thảo luận về những tiến bộ gần đây được xác định từ các nghiên cứu tiền lâm sàng, các thử nghiệm lâm sàng hiện tại và ứng dụng lâm sàng của các chất ức chế hóa học nhắm đến các protein DDR chính như DNA-PKcs (protein kinase DNA phụ thuộc, tiểu đơn vị xúc tác), ATM/ATR (thánh thế ataxia-telangiectasia và Rad3 liên quan), phức hợp MRN (MRE11-RAD50-NBS1), gia đình PARP (poly[ADP-ribose] polymerase), MDC1, Wee1, LIG4 (ligase IV), CDK1, BRCA1 (đầu C của BRCA1), CHK1 và HIF-1 (yếu tố cảm ứng hypoxia-1). Các thách thức đối với tín hiệu truyền dẫn do bức xạ ion hóa gây ra và liệu pháp nhắm mục tiêu cũng được thảo luận dựa trên những thành tựu gần đây trong lĩnh vực sinh học của xạ trị.

Đường truyền tín hiệu phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình tế bào và bị kích hoạt bất thường trong các loại ung thư, góp phần vào sự xuất hiện và tiến triển của khối u. Việc khảo sát các nút thượng và hạ nguồn của con đường này có thể cho phép làm sáng tỏ đầy đủ chức năng của nó. Dựa trên các bằng chứng ngày càng gia tăng, các chiến lược nhắm mục tiêu vào các thành phần chính của con đường này có thể cung cấp những hiểu biết mới cho việc phát hiện thuốc điều trị ung thư. Các nhà nghiên cứu đã khám phá việc sử dụng một số hoạt chất ức chế nhắm vào con đường này để chặn các con đường sống sót. Tuy nhiên, vì hoạt hóa con đường PI3K gây ung thư xảy ra qua nhiều cơ chế khác nhau, hiệu quả lâm sàng của các chất ức chế này bị hạn chế. Hơn nữa, sự kích hoạt của con đường này đi kèm với sự phát triển của sự kháng trị điều trị. Do đó, các chiến lược kết hợp giữa các chất ức chế con đường và các phương pháp điều trị ung thư khác có thể giải quyết được bài toán điều trị. Trong bài tổng quan này, chúng tôi thảo luận về vai trò của con đường PI3K/Akt trong các kiểu hình ung thư khác nhau, xem xét trạng thái hiện tại của các chất ức chế PI3K/Akt khác nhau, và giới thiệu các liệu pháp kết hợp bao gồm các chất ức chế tín hiệu và các phương pháp điều trị ung thư truyền thống. Thông tin được trình bày ở đây cho thấy rằng việc sử dụng các chất ức chế chuỗi PI3K/Akt, dù là độc lập hay kết hợp với các liệu pháp khác, là chiến lược điều trị hiệu quả nhất cho ung thư.

Bệnh Alzheimer (AD) là một bệnh thoái hóa thần kinh đặc trưng bởi sự suy giảm trí nhớ tiến triển cùng với các triệu chứng tâm thần và sự giảm sút trong các hoạt động hàng ngày. Các đặc điểm bệnh lý chính của nó bao gồm teo não, các mảng amyloid, và các đám rối neurofibrillary trong não của bệnh nhân. Có nhiều giả thuyết mô tả về nguyên nhân của AD, bao gồm giả thuyết cholinergic, giả thuyết amyloid, giả thuyết lan truyền tau, giả thuyết chuỗi hoạt động của ty thể, giả thuyết cân bằng canxi, giả thuyết mạch máu thần kinh, giả thuyết viêm, giả thuyết ion kim loại và giả thuyết hệ bạch huyết. Tuy nhiên, nguyên nhân cuối cùng của bệnh AD vẫn còn mơ hồ. Trong bài đánh giá này, chúng tôi thảo luận về các giả thuyết chính của AD và các thử nghiệm lâm sàng liên quan. Những khúc mắc phong phú và bài học đã giúp phát triển lý thuyết giải thích và xác định các chiến lược tiềm năng cho can thiệp điều trị bệnh AD. Sự kết hợp giữa tình trạng suy giảm chuyển hóa và thiếu hụt tự tiêu đẳng có khả năng là một yếu tố nguyên nhân gây ra AD. Chúng tôi còn đề xuất rằng fluoxetine, một chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc, có tiềm năng điều trị bệnh AD.

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺) và các chuyển hóa của nó hoạt động như những yếu tố điều tiết quan trọng để duy trì các quá trình sinh lý, cho phép các tế bào có tính dẻo dai thích ứng với những thay đổi môi trường bao gồm rối loạn dinh dưỡng, các yếu tố gây độc gen, rối loạn nhịp sinh học, nhiễm trùng, viêm và các chất ngoại lai. Những ảnh hưởng này chủ yếu đạt được thông qua tác động thúc đẩy của NAD⁺ lên các con đường trao đổi chất như là các đồng yếu tố enzym chuyển giao hydro trong các phản ứng oxi hóa-khử. Bên cạnh đó, nhiều enzym phụ thuộc NAD⁺ tham gia vào sinh lý học bằng cách sửa đổi hóa học DNA, RNA và protein sau khi tổng hợp, hoặc giải phóng chất truyền tin thứ hai cyclic ADP-ribose (cADPR) và NAADP⁺. Sự mất cân bằng kéo dài của chuyển hóa NAD⁺ gây rối loạn các chức năng sinh lý, dẫn đến các bệnh bao gồm bệnh chuyển hóa, ung thư, lão hóa và rối loạn thoái hóa thần kinh. Trong bài tổng hợp này, chúng tôi tóm tắt những tiến bộ gần đây trong việc hiểu biết về các cơ chế phân tử của các phản ứng sinh lý được điều chỉnh bởi NAD⁺ đối với các căng thẳng, sự góp mặt của tình trạng thiếu hụt NAD⁺ đối với nhiều bệnh thông qua việc điều chỉnh các mạng lưới giao tiếp tế bào và những hướng đi tiềm năng mới cho can thiệp điều trị.

Liệu pháp miễn dịch được coi là phương pháp điều trị hứa hẹn nhất cho các loại ung thư. Nhiều liệu pháp miễn dịch chống ung thư khác nhau, bao gồm liệu pháp miễn dịch tế bào nhận tạo, vaccine khối u, kháng thể, ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và ức chế nhỏ phân tử, đã đạt được một số thành công nhất định. Trong bài tổng quan này, chúng tôi tóm tắt vai trò của tế bào đại thực bào trong các liệu pháp miễn dịch hiện tại và những lợi thế của việc nhắm mục tiêu vào tế bào đại thực bào. Để hiểu rõ hơn và khai thác tốt hơn loại tế bào này, các đặc điểm phát triển và phân hóa, phân loại, các dấu hiệu điển hình và chức năng của chúng đã được tập hợp ở phần đầu của bài tổng quan. Các chiến lược điều trị dựa trên hoặc kết hợp với tế bào đại thực bào có tiềm năng cải thiện hiệu quả điều trị của các liệu pháp chống ung thư.