Prostate

The effect of [D‐Leu⁶, des‐Gly‐NH₂¹⁰, Proethylamide⁹]‐GnRH, leuprolide, was determined for the human primary prostate tumor cell line ALVA‐31 by in vitro mitogenic assays. Prostate tumor cell proliferation was inhibited up to 50% by leuprolide. Inhibition was not observed in parallel cultures treated with other low molecular weight bioactive peptides. The incorporation and metabolic reduction of testosterone was not affected by concentrations of leuprolide that were inhibitory in the mitogenic assay. Specific high‐affinity binding of ¹²⁵I‐labeled leuprolide was also demonstrated on intact tumor cells with an estimated effective median dose (ED₅₀) of <1 × 10^–9M. Inhibition of prostate tumor growth was further demonstrated in Balb/c athymic intact and castrate male mice bearing ALVA‐31 tumor xenografts following chronic administration of leuprolide. These data clearly demonstrate that leuprolide can inhibit the growth of a human prostate carcinoma cell line. Studies conducted in castrate animals further suggest an alternative mechanism of growth inhibition that appears to be independent of the suppression of steroid hormone biosynthesis by LHRH analogues.

In vitro cell lines were established from seven biologically distinct in vivo Dunning R3327 rat prostatic tumor sublines. Some of these in vitro cell lines (i.e., G, AT‐1, AT‐2) retain a low metastatic ability when inoculated back into syngeneic Copenhagen male rats, while others (i.e., AT‐3, MAT‐LyLu, MAT‐Lu) retain a very high metastatic ability. A series of genetic (i.e., DNA content per cell, modal chromosomal number), as well as phenotypic parameters (i.e., morphology, 5α‐reductase, androgen receptor, estrogen receptor) were used to validate that the in vitro cell lines retained the major characteristics of the parental in vivo tumor sublines used for their respective establishment.

A series of additional characteristics (i.e., morphology, growth rate, saturation density in surface culture, anchorage‐dependent and ‐independent clonogenic potential) were compared between the high vs. the low metastatic in vitro cell lines to determine if a discriminatory parameter could be identified which reproducibly predicted the metastatic abilities of the particular prostatic cancer cell line. While the combination of the in vitro cell lines and their parental in vivo tumor subline will be a valuable tool for developing methods for predicting metastatic ability of prostate cancers, no single parameter yet measured is entirely successful in making this important distinction.

Prostate cancer cells, like normal prostate epithelial cells, produce high levels of the differentiation marker and serine protease prostate‐specific antigen (PSA). PSA is used extensively as a biomarker to screen for prostate cancer, to detect recurrence following local therapies, and to follow response to systemic therapies for metastatic disease. While much is known about PSA's role as a biomarker, only a relatively few studies address the role played by PSA in the pathobiology of prostate cancer. Autopsy studies have documented that not only do prostate cancer cells maintain production of high amounts of PSA but they also maintain the enzymatic machinery required to process PSA to an enzymatically active form. A variety studies performed over the last 10 years have hinted at a role for PSA in growth, progression, and metastases of prostate cancer. A fuller understanding of PSA's functional role in prostate cancer biology, however, has been hampered by the lack of appropriate models and tools. Therefore, the purpose of this review is not to address issues related to PSA as a biomarker. Instead, by reviewing what is known about the genetics, biochemistry, and biology of PSA in normal and malignant prostate tissue, insights may be gained into the role PSA may be playing in the pathobiology of prostate cancer that can connect measurement of this biomarker to an understanding of the underlying etiology and progression of the disease. Prostate 67:312–329, 2007. © 2006 Wiley‐Liss, Inc.

Bốn trăm bảy mươi bảy bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt được lựa chọn ngẫu nhiên và điều trị bằng sự kết hợp giữa polyestradiol phosphate (PEP) tiêm bắp và ethinyl estradiol uống, chỉ bằng PEP tiêm bắp, hoặc cắt tinh hoàn. Tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch và tử vong do tất cả nguyên nhân của hai phương pháp điều trị estrogen và cắt tinh hoàn được so sánh với dân số nam giới Phần Lan nói chung. Tỷ lệ tỷ lệ chuẩn hóa theo độ tuổi (∼ rủi ro tương đối) cho tử vong do bệnh tim mạch và tử vong do tất cả nguyên nhân lần lượt là 1.51 và 2.31 ở nhóm điều trị estrogen kết hợp, 0.17 và 1.50 ở nhóm điều trị đơn bằng PEP, và 0.78 và 1.78 ở nhóm cắt tinh hoàn. Tỷ lệ tử vong theo nguyên nhân cho cả ba nhóm điều trị đã được chuẩn hóa theo độ tuổi bằng cách sử dụng số năm người theo độ tuổi có nguy cơ làm chuẩn. Tỷ lệ tử vong chuẩn hóa theo độ tuổi do bệnh tim mạch rất thấp ở nhóm PEP so với các phương pháp điều trị khác, và tỷ lệ tử vong do ung thư tuyến tiền liệt tương đương nhau ở cả ba nhóm điều trị. Kết luận rằng điều trị đơn bằng PEP tiêm bắp liên quan đến tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch thấp và có tỷ lệ tử vong do tất cả nguyên nhân và do ung thư tuyến tiền liệt tương đương với cắt tinh hoàn.

Liệu pháp estrogen đường uống cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt có hiệu quả lâm sàng nhưng cũng đi kèm với các tác dụng phụ tim mạch nghiêm trọng. Tăng huyết áp, thuyên tắc tĩnh mạch và các rối loạn tim mạch khác liên quan đến những thay đổi trong chuyển hóa gan. Tác động của estrogen ngoại sinh lên gan tùy thuộc vào đường dùng và loại cũng như liều lượng estrogen. Việc sử dụng estrogen tổng hợp qua đường uống có ảnh hưởng sâu sắc đến các protein huyết tương do gan sản xuất, các yếu tố đông máu, lipoprotein, và triglyceride, trong khi việc tiêm estradiol tự nhiên chỉ có ảnh hưởng rất ít đến các khía cạnh này của chức năng gan.

Ảnh hưởng của phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn, estrogen đường uống/tiêm kết hợp, và liệu pháp estrogen tiêm đơn trên mức độ testosterone (T), 4-androstene-3,17-dione (A-4), dehydroepiandrosterone (DHA) và sulfate của nó (DHAS), globulin kết hợp hormone giới tính (SHBG) và albumin đã được nghiên cứu trên 48 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Cả hai phác đồ điều trị estrogen đều có hiệu quả như phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn trong việc giảm mức T và A-4 lưu hành. Phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn gây giảm nhẹ mức độ DHAS. Estrogen đường uống đã làm giảm sâu sắc mức độ DHAS trong huyết thanh và, ở mức độ thấp hơn, mức DHA và albumin, trong khi estrogen tiêm không có tác động về mặt này. Mức SHBG trong huyết thanh tăng cao do estrogen đường uống, tăng nhẹ do estrogen tiêm, và không bị ảnh hưởng bởi phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn. Các hiệu ứng rõ ràng hơn của estrogen đường uống đối với androgen thượng thận lưu hành có thể phản ánh một sự thay đổi trong chuyển hóa gan liên quan đến cách thức điều trị này.

Ít nhất 16 nghiên cứu lâm sàng đã ghi nhận hiệu quả của việc chẹn alpha đối với BPH. Trong bài đánh giá hiện tại, bốn nghiên cứu lâm sàng đánh giá hiệu quả và độ an toàn của terazosin, một chất chẹn alpha₁ chọn lọc tác dụng dài, cho BPH có triệu chứng sẽ được xem xét. Những đặc điểm độc đáo của các nghiên cứu lâm sàng này bao gồm: thiết kế nghiên cứu xác lập các tiêu chí lựa chọn và loại trừ chi tiết, các đánh giá kết quả dựa trên các thông số kết quả định lượng, các nhóm bệnh nhân đồng nhất lớn được tuyển chọn, và các phương pháp thống kê phù hợp được sử dụng. Liều terazosin đã được điều chỉnh lên liều tối đa nằm trong khoảng từ 5–20 mg. Chỉ có bốn trong số 163 bệnh nhân phát triển tình trạng hạ huyết áp tư thế. Tổng thể, tỷ lệ dòng nước tiểu tối đa và trung bình đã tăng 50% và 46%, tương ứng với (P < 0.001). Cải thiện tích lũy trong điểm số triệu chứng tắc nghẽn, kích thích và tổng số triệu chứng lần lượt là 67%, 35% và 54%, tương ứng với (P < 0.001). Bài đánh giá hiện tại về terazosin ở nam giới mắc BPH có triệu chứng hỗ trợ các kết luận sau: (1) liều terazosin có thể được điều chỉnh một cách an toàn lên đến 10 mg ở bệnh nhân huyết áp bình thường và cao huyết áp có triệu chứng BPH; (2) các sự cố bất lợi liên quan đến liều terazosin lên đến 10 mg tương đối nhẹ và có thể hồi phục; và (3) sự cải thiện về các thông số kết quả (điểm triệu chứng và tỷ lệ dòng nước tiểu) là có ý nghĩa lâm sàng và thống kê. Mặc dù vai trò cuối cùng của terazosin đối với BPH có triệu chứng sẽ được xác định bởi các nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng giả dược đa trung tâm, bài đánh giá hiện tại cung cấp thêm chứng cứ rằng các chất chẹn alpha₁ chọn lọc là hiệu quả và an toàn trong điều trị BPH có triệu chứng.