Journal of Pineal Research

Abstract:  Alzheimer’s disease (AD) is a highly complex neurodegenerative disorder of the aged that has multiple factors which contribute to its etiology in terms of initiation and progression. This review summarizes these diverse aspects of this form of dementia. Several hypotheses, often with overlapping features, have been formulated to explain this debilitating condition. Perhaps the best‐known hypothesis to explain AD is that which involves the role of the accumulation of amyloid‐β peptide in the brain. Other theories that have been invoked to explain AD and summarized in this review include the cholinergic hypothesis, the role of neuroinflammation, the calcium hypothesis, the insulin resistance hypothesis, and the association of AD with peroxidation of brain lipids. In addition to summarizing each of the theories that have been used to explain the structural neural changes and the pathophysiology of AD, the potential role of melatonin in influencing each of the theoretical processes involved is discussed. Melatonin is an endogenously produced and multifunctioning molecule that could theoretically intervene at any of a number of sites to abate the changes associated with the development of AD. Production of this indoleamine diminishes with increasing age, coincident with the onset of AD. In addition to its potent antioxidant and anti‐inflammatory activities, melatonin has a multitude of other functions that could assist in explaining each of the hypotheses summarized above. The intent of this review is to stimulate interest in melatonin as a potentially useful agent in attenuating and/or delaying AD.

Abstract:  This brief review considers some of the cardiac diseases and conditions where free radicals and related reactants are believed to be causative. The report also describes the beneficial actions of melatonin against oxidative cardiovascular disorders. Based on the data available, melatonin seems to have cardioprotective properties via its direct free radical scavenger and its indirect antioxidant activity. Melatonin efficiently interacts with various reactive oxygen and reactive nitrogen species (receptor independent actions) and it also upregulates antioxidant enzymes and downregulates pro‐oxidant enzymes (receptor‐dependent actions). Moreover, melatonin enters all cells and subcellular compartments and crosses morphophysiologic barriers. These findings have implications for the protective effects of melatonin against cardiac diseases induced by oxidative stress. Melatonin attenuates molecular and cellular damages resulting from cardiac ischemia/reperfusion in which destructive free radicals are involved. Anti‐inflammatory and antioxidative properties of melatonin are also involved in the protection against a chronic vascular disease, atherosclerosis. The administration of melatonin, as a result of its antioxidant features, has been reported to reduce hypertension and cardiotoxicity induced by clinically used drugs. The results described herein help to clarify the beneficial effects of melatonin against these conditions and define the potential clinical applicability of melatonin in cardiovascular diseases.

Cadmium (Cd) là một chất ô nhiễm môi trường gây ra nguy cơ sức khỏe cho các sinh vật sống. Melatonin (MT) đã nổi lên như một phân tử pleiotropic phổ biến có khả năng điều phối các căng thẳng do kim loại nặng (HM) ở thực vật. Tuy nhiên, cơ chế mà melatonin điều chỉnh trạng thái hoà tan và độc tính của Cd ở mức độ phiên mã và/hoặc sau phiên mã trong củ cải vẫn chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu này, hoạt động của năm enzym chống oxy hóa chính đã tăng lên, trong khi nồng độ Cd trong rễ và thân củ cải đã giảm rõ rệt nhờ có melatonin. Phân tích sự sắp xếp trình tự RNA nhỏ và transcriptome cho thấy có 14 microRNA (DEMs) biểu hiện khác nhau và 966 gen (DEGs) biểu hiện khác nhau được chia sẻ giữa các điều kiện Cd và Cd + MT. Tổng cộng, 23 và mười cặp miRNA-DEG có tương quan đã được xác định trong các so sánh giữa Con với Cd và Con với Cd + MT, tương ứng. Một số DEGs mã hóa cho yellow stripe 1-like (YSL), heavy metal ATPases (HMA), và ATP-binding cassette (ABC) transporters đã tham gia vào việc vận chuyển và ngăn chặn Cd trong củ cải. Việc tiếp xúc với Cd²⁺ trong rễ đã kích thích một số phân tử tín hiệu cụ thể, từ đó kích hoạt một số chất chelat HM, các vận chuyển và các chất chống oxy hóa để thu hồi các gốc oxy tự do (ROS) và khử độc, loại bỏ độc tính Cd trong cây củ cải. Đặc biệt, phân tích biến đổi gen cho thấy việc quá biểu hiện của gen RsMT1 (Metallothionein 1) có thể tăng cường khả năng chịu đựng Cd của cây thuốc lá, cho thấy rằng melatonin ngoại sinh mang lại khả năng chịu đựng Cd, có thể là do việc nâng cao biểu hiện của gen RsMT1 do melatonin điều chỉnh trong cây củ cải. Các kết quả này có thể đóng góp vào việc phân tích cơ sở phân tử điều khiển phản ứng căng thẳng Cd được trung gian bởi melatonin ở thực vật và mở đường cho việc kỹ thuật di truyền hiệu quả cao về các giống củ cải có hàm lượng Cd thấp trong các chương trình nhân giống.

Tóm tắt: Việc sử dụng 3,4‐methylenedioxymethamphetamine (MDMA) hoặc para‐chloroamphetamine (pCA) trên chuột trưởng thành gây độc cho các đầu dây thần kinh serotonin (5HT) và thân tế bào. MDMA (10 mg/kg) làm giảm nồng độ 5HT ở vỏ não trước, vùng dưới đồi nền giữa và hạch đuôi ngay lập tức và sau 17 ngày từ chuỗi tiêm nhiều lần. Sự giảm nồng độ cấp tính xảy ra trong vòng 1–2 giờ sau khi tiêm các liều lớn hơn 3 mg/kg. Tiêm một lần pCA làm giảm nồng độ 5HT ở các vùng não đã đề cập cũng như ở thân não. Tuy nhiên, không có phương pháp điều trị nào trong số này có thể thay đổi nồng độ 5HT ở tuyến tùng. Dường như tuyến tùng không chứa hệ thống hấp thu lại 5HT mà được cho là cần thiết cho tính độc thần kinh của MDMA và pCA.

Phân bố dưới tế bào của serotonin và norepinephrine trong tuyến tùng của chuột đã được nghiên cứu thông qua phân đoạn mô và so sánh với phổ monoamines sinh học trong tuyến thượng thận và não giữa. Các mô được đồng nhất đã được phân đoạn bằng siêu ly tâm hoặc bằng cách lọc qua màng este cellulose. Phần lớn epinephrine (70‐80%) và norepinephrine (62‐82%) có trong các tuyến thượng thận được phát hiện trong phần hạt. Phân bố tương tự đã được phát hiện cho serotonin (68.5%) và norepinephrine (59%) trong não giữa và cho norepinephrine (62.5%) trong tuyến tùng. Tuy nhiên, phần lớn serotonin trong tuyến tùng được tìm thấy trong phần hòa tan (895–98%). Điều này gợi ý rằng phần lớn serotonin trong các tế bào pineal của chuột là nằm trong tế bào chất và do đó không được lưu trữ trong các túi tế bào con, tương phản với các monoamines sinh học trong não giữa hoặc tuyến thượng thận.

Trong một nghiên cứu trước đây, việc cắt bỏ tuyến tùng (pinealectomy) được phát hiện đã làm giảm sự gắn kết của thụ thể benzodiazepine (BZP) trong các màng tế bào vỏ não của chuột bị chết vào buổi trưa. Để đánh giá tác động của việc loại bỏ tuyến tùng lên sự biến đổi theo thời gian của nồng độ và độ thích ứng của vị trí kết nối BZP, các nhóm chuột nguyên vẹn, đã thực hiện cắt tuyến tùng, hoặc chuột giả cắt tuyến tùng (đã trải qua phẫu thuật 2 tuần trước đó) đã bị giết ở sáu khoảng thời gian khác nhau trong chu kỳ 24 giờ. Sự gắn kết BZP được đánh giá bằng phân tích Scatchard của ³H-flunitrazepam cao độ để gắn kết với màng tế bào vỏ não. Ở chuột nguyên vẹn và chuột giả cắt tuyến tùng, một mức tối đa về nồng độ thụ thể BZP được tìm thấy vào nửa đêm. Việc cắt bỏ tuyến tùng đã làm giảm cực đại ban đêm của nồng độ thụ thể và gây ra sự suy giảm đáng kể về số lượng vị trí gắn kết vào buổi trưa. Không có sự thay đổi nào trong độ thích ứng của các vị trí gắn kết đối với ligand phân tử phát xạ theo chức năng của thời gian trong ngày hoặc sau phẫu thuật. Trong một thí nghiệm phản ứng liều dùng cho khả năng phục hồi nồng độ thụ thể BZP bị suy giảm của các màng tế bào vỏ não của chuột đã cắt bỏ tuyến tùng và bị chết vào buổi trưa, một liều tối thiểu hiệu quả là 25 μg/kg trọng lượng cơ thể đã được xác định. Những kết quả này càng hỗ trợ mối liên hệ giữa hoạt động của tuyến tùng và thụ thể BZP trong não chuột.

Abstract:  Melatonin tham gia vào sinh lý học nhịp sinh học, theo mùa và sinh sản. Melatonin cũng hoạt động như một chất chống oxy hóa nội sinh mạnh mẽ bằng cách quét sạch các gốc tự do và điều chỉnh tương ứng các con đường chống oxy hóa. Nhau thai biểu hiện các thụ thể melatonin và melatonin bảo vệ chống lại tổn thương oxy hóa gây ra trong nhau thai chuột do thiếu máu- tái tưới máu. Một trong những biến chứng thường gặp nhất trong thai kỳ là giảm cung cấp dưỡng chất cho thai nhi, được biết đến là nguyên nhân thúc đẩy stress oxy hóa. Tuy nhiên, chưa rõ liệu melatonin có bảo vệ chức năng nhau thai và sự phát triển của thai nhi trong thai kỳ thiếu dinh dưỡng hay không. Ở đây, chúng tôi đã nghiên cứu tác động của việc điều trị bằng melatonin cho mẹ đến hiệu quả nhau thai, sự tăng trưởng của thai nhi, trọng lượng sinh và biểu hiện protein của các dấu hiệu stress oxy hóa trong thai kỳ kém dinh dưỡng. Vào ngày thứ 15 của thai kỳ, chuột được chia thành nhóm đối chứng và nhóm thai kỳ kém dinh dưỡng (giảm 35% lượng thức ăn), có và không có điều trị melatonin (5 μg/mL nước uống). Vào ngày thứ 20 của thai kỳ, thực hiện đo lường sinh học thai nhi, cân trọng lượng nhau thai và sau đó phân tích bằng phương pháp Western blot cho xanthine oxidase, protein sốc nhiệt (HSP) 27 và 70, catalase, mangan superoxide dismutase (Mn‐SOD) và glutathione peroxidase 1 (GPx‐1). Một nhóm riêng biệt được cho sinh con để đánh giá tác động đến trọng lượng sinh. Việc thiếu dinh dưỡng của mẹ dẫn đến giảm hiệu quả nhau thai, sự chậm tăng trưởng không cân xứng trong tử cung và giảm trọng lượng sinh. Việc điều trị melatonin cho mẹ trong thai kỳ kém dinh dưỡng cải thiện hiệu quả nhau thai và khôi phục trọng lượng sinh, và nó tăng cường biểu hiện của Mn‐SOD và catalase ở nhau thai. Dữ liệu cho thấy rằng trong thai kỳ gặp khó khăn do thiếu dinh dưỡng, melatonin có thể cải thiện hiệu quả nhau thai và trọng lượng sinh bằng cách điều chỉnh tăng các enzyme chống oxy hóa của nhau thai.

Tóm tắt: Tripeptit bursin (Lys‐His‐Gly‐NH₂) là một hormone phân biệt tế bào B được chiết xuất từ bursa fabricii. Bursa fabricii là một túi diverticulum tại trực tràng và là nơi diễn ra quá trình phân biệt và chọn lọc tế bào lympho B ở aves; bên cạnh đó, bursa fabricii còn tham gia vào các chức năng nội tiết. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chứng minh rằng ở gà, bursa fabricii và bursin rất quan trọng cho sự phát triển của cả phản ứng tuyến tùng với thách thức kháng nguyên và hoạt động tổng hợp nhịp sinh học tuyến tùng. Ở gà con đã cắt bỏ bursa từ giai đoạn phôi, phản ứng melatonin huyết thanh với việc tiêm chủng bằng thyroglobulin lợn (Tg) đã bị mất. Hơn nữa, biên độ của cả nhịp sinh học melatonin huyết thanh và N‐acetyltransferase (NAT) tuyến tùng đều giảm 50%, trong khi hoạt động của hydroxyindole‐O‐methyltransferase (HIOMT) không thay đổi. Ngược lại, việc bổ sung một lượng rất nhỏ (100 pg, 100 fg) hoặc rất loãng (5 × 10⁻²⁷ g) bursin, với liều cao nhất (100 μg) là ngoại lệ, cho phôi không có bursa đã kích thích phục hồi phản ứng melatonin bình thường sau khi kháng nguyên và các biên độ nhịp melatonin và NAT bình thường. Những phát hiện này xác lập rằng sớm trong đời phôi, bursa fabricii và tín hiệu do nó sinh ra (bursin) là thiết yếu cho sự phát triển bình thường của hoạt động tổng hợp tuyến tùng và nhấn mạnh hiệu quả của bursin rất loãng như một tín hiệu thông tin.

Bệnh viêm ruột (IBD) được đặc trưng bởi tình trạng stress oxy hóa và stress nitrosative, sự thâm nhập của bạch cầu và sự tăng cường biểu hiện protein liên bào 1 (ICAM‐1) ở ruột kết. Mục tiêu của nghiên cứu này là kiểm tra tác động của melatonin, một sản phẩm tiết ra từ tuyến tùng, trên chuột thực nghiệm bị viêm đại tràng. Viêm đại tràng được gây ra ở chuột bằng cách tiêm axit dinitrobenzen sulfonic (DNBS) vào ruột kết. Chuột bị tiêu chảy có máu và sụt cân đáng kể. Bốn ngày sau khi tiêm DNBS, tổn thương ruột kết được đặc trưng bởi các vùng hoại tử niêm mạc. Sự thâm nhập của bạch cầu trung tính (được chỉ ra bởi hoạt động myeloperoxidase [MPO] trong niêm mạc) liên quan đến sự tăng cường biểu hiện của ICAM‐1, biểu hiện P‐selectin và nồng độ malondialdehyde (MDA) cao. Kỹ thuật miễn dịch hóa mô cho nitrotyrosine và poly (ADP‐ribose) synthetase (PARS) cho thấy màu nhuộm mạnh trong ruột kết bị viêm. Màu nhuộm các mẫu mô ruột kết từ chuột được điều trị bằng DNBS với kháng thể chống cyclooxygenase‐2 (COX‐2) cho thấy màu nhuộm khuếch tán của mô bị viêm. Hơn nữa, biểu hiện của inducible nitric oxide synthase (iNOS) chủ yếu được tìm thấy trong các đại thực bào ở các ruột kết bị viêm từ chuột được điều trị bằng DNBS. Việc điều trị bằng melatonin (15 mg/kg mỗi ngày, tiêm dưới phúc mạc) đã giảm đáng kể sự xuất hiện của tiêu chảy và sụt cân. Điều này đi kèm với sự cải thiện đáng kể tổn thương cấu trúc ruột kết, cũng như giảm hoạt động MPO và nồng độ MDA trong ruột kết. Melatonin cũng đã giảm sự xuất hiện của nitrotyrosine và sự miễn dịch PARS trong ruột kết, cũng như làm giảm sự tăng cường biểu hiện của ICAM‐1 và P‐selectin. Cường độ và mức độ màu nhuộm cho COX‐2 và iNOS đã giảm rõ rệt trong các mẫu mô lấy từ chuột được điều trị bằng melatonin. Kết quả của nghiên cứu này gợi ý rằng việc sử dụng melatonin có thể có lợi cho việc điều trị IBD.

Tóm tắt:  Melatonin thể hiện một loạt hoạt động sinh học, bao gồm tác dụng chống oxy hóa và chống viêm. Viêm thần kinh tiểu đường là một trong những biến chứng của bệnh tiểu đường với tỷ lệ phổ biến từ 50–60%. Chúng tôi đã báo cáo trước đây về tác dụng bảo vệ của melatonin trên viêm thần kinh tiểu đường thí nghiệm. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra vai trò của yếu tố hạt nhân‐kappa B (NF‐κB) và yếu tố 2 liên quan hồng cầu hạt nhân (Nrf2) trong việc melatonin trung gian bảo vệ chống lại viêm thần kinh tiểu đường gây ra bởi streptozotocin. Melatonin ở liều 3 và 10 mg/kg được dùng hàng ngày vào tuần thứ bảy và thứ tám sau khi khởi phát bệnh tiểu đường. Tốc độ dẫn truyền thần kinh vận động và lưu lượng máu thần kinh đã được cải thiện ở các động vật được điều trị bằng melatonin. Melatonin cũng làm giảm biểu hiện tăng cao của NF-κB, IκB-α, và IκB-α phosphoryl hóa. Hơn nữa, việc điều trị bằng melatonin cũng làm giảm các mức độ cytokine proinflammatory (TNF-α và IL-6), iNOS và COX-2 trong các dây thần kinh tọa của động vật. Khả năng của melatonin để điều chỉnh con đường Nrf2 liên quan đến việc tăng biểu hiện heme oxygenase-1 (HO-1), điều này củng cố sức bảo vệ chống oxy hóa. Điều này cũng đã được thiết lập bằng cách giảm phân mảnh DNA (bởi vì ức chế thiệt hại DNA do oxy hóa quá mức) trong dây thần kinh tọa của các động vật được điều trị bằng melatonin. Kết quả của nghiên cứu này gợi ý rằng melatonin điều chỉnh chứng viêm thần kinh bằng cách giảm chuỗi hoạt hóa NF-κB và căng thẳng oxy hóa bằng cách tăng biểu hiện Nrf2, điều này có thể chịu trách nhiệm ít nhất một phần cho tác dụng bảo vệ thần kinh của nó trong viêm thần kinh tiểu đường.