EMBO Molecular Medicine

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự suy giảm của con đường tự thực bào-lysozyme trong bệnh Alzheimer (AD). Yếu tố phiên mã EB (TFEB) vừa được phát hiện là một phân tử đóng vai trò trung tâm trong các quá trình phân hủy tế bào. Trong nghiên cứu này, chúng tôi điều tra vai trò của TFEB trong các mô hình chuột của bệnh AD. Chúng tôi chứng minh rằng TFEB giảm đáng kể bệnh lý tangle sợi thần kinh và cứu vãn các khiếm khuyết hành vi và synaptic cũng như thoái hóa thần kinh trong mô hình chuột rTg4510 của bệnh tauopathy mà không có tác dụng phụ nào được phát hiện khi được biểu hiện trong chuột kiểu dại. TFEB nhắm đến các loài Tau đã được phosphoryl hóa quá mức và bị mất cấu trúc có mặt trong cả phần hòa tan và phần kết tụ trong khi để lại Tau bình thường nguyên vẹn. Chúng tôi cung cấp bằng chứng in vitro rằng hiệu ứng này yêu cầu hoạt động của lysosome và chúng tôi xác định phosphatase và homolog tensin (PTEN) là một mục tiêu trực tiếp của TFEB cần thiết cho sự thanh lọcTau bất thường phụ thuộc TFEB. Tính đặc hiệu và hiệu quả của TFEB trong việc trung gian hóa thanh lọc các loài Tau độc hại khiến nó trở thành một mục tiêu trị liệu hấp dẫn cho việc điều trị các bệnh tauopathy bao gồm cả AD.

Phân tích về các hệ thống tế bào gốc trong các loại ung thư ở người đã bị cản trở bởi sự không thể nhận diện hoặc theo dõi các quần thể tế bào khối u trong môi trường nguyên vẹn. Để vượt qua sự hạn chế này, chúng tôi đã xây dựng một chiến lược dựa trên việc chỉnh sửa gen của các organoid khối u thu được từ bệnh nhân bằng công nghệ CRISPR/Cas9 để tích hợp các cassette báo cáo tại các gen đánh dấu mong muốn. Như một bằng chứng khái niệm, chúng tôi đã thiết kế các organoid ung thư đại tràng người (CRC) mang các cassette EGFP và theo dõi dòng giống được đưa vào vị trí LGR5. Phân tích các tế bào LGR5‐EGFP⁺ được tách ra từ các tế bào xenograft có nguồn gốc từ organoid cho thấy rằng những tế bào này thể hiện một chương trình gen tương tự như của các tế bào gốc ruột bình thường và chúng truyền bệnh rất hiệu quả đến chuột nhận. Các thí nghiệm theo dõi dòng giống cho thấy rằng các tế bào LGR5⁺ CRC tự tái sinh và tạo ra thế hệ con trong thời gian dài, trải qua quá trình phân hóa thành các kiểu hình giống như tế bào tiết nhầy và hấp thụ. Những thí nghiệm gen này xác nhận rằng các CRC của người có tổ chức theo hệ thống phân cấp tương tự như của biểu mô ruột kết bình thường. Chiến lược được mô tả ở đây có thể có các ứng dụng rộng rãi trong việc nghiên cứu tính dị hợp ở các khối u người.