British Journal of Clinical Pharmacology

CÁI ĐÃ ĐƯỢC BIẾT VỀ CHỦ ĐỀ NÀY

• Tamoxifen được chuyển hóa thành các chất chuyển hóa hoạt động, 4-hydroxytamoxifen và endoxifen, bởi nhiều enzym cytochrome P450 (CYP) bao gồm CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C9/19, CYP1A2 và CYP2B6.

• Nồng độ trong huyết tương của tamoxifen và các chất chuyển hóa của nó có thể bị ảnh hưởng bởi sự biến đổi trong hoạt động của các enzym này.

• Mặc dù CYP2D6*4 và *10 đã được chứng minh là ảnh hưởng đến nồng độ endoxifen trong huyết tương ở bệnh nhân người da trắng và Hàn Quốc, nhưng vẫn còn thiếu dữ liệu về di truyền dược lý của CYP2D6 ở các nhóm người Á Đông khác như người Trung Quốc, người Mã Lai và người Ấn Độ.

NGHIÊN CỨU NÀY THÊM GÌ?

• Phân tích di truyền dược lý của một tập hợp toàn diện các dạng đa hình gen của CYP2D6 (*2, *2A, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *12, *14, *17, *29, *41 và *xN) đã được thực hiện trên ba nhóm dân tộc khác nhau ở châu Á và bệnh nhân ung thư vú với CYP2D6*5 và *10 được tìm thấy là phổ biến cao.

• Cả hai dạng đa hình CYP2D6*5 và *10 đều có mối liên hệ đáng kể với nồng độ endoxifen thấp hơn và nồng độ N-desmethyltamoxifen cao hơn, cũng như tỷ lệ chuyển hóa từ N-desmethyltamoxifen sang endoxifen thấp hơn.

• Các đa hình gen hiện diện trong CYP3A5, CYP2C9 và CYP2C19 không được tìm thấy có liên quan đáng kể đến nồng độ của các chất phân tích trong huyết tương, cho thấy rằng các enzym này có thể đóng vai trò nhỏ hơn trong con đường chuyển hóa tamoxifen so với CYP2D6.

MỤC TIÊU Nghiên cứu tác động của các đa hình gen trong CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 và CYP2C19 đến dược động học của tamoxifen và các chất chuyển hóa của nó ở bệnh nhân ung thư vú người châu Á.

PHƯƠNG PHÁP Tổng cộng 165 bệnh nhân ung thư vú châu Á nhận 20 mg tamoxifen hàng ngày và 228 đối tượng châu Á khỏe mạnh (người Trung Quốc, người Mã Lai và người Ấn Độ; n= 76 mỗi nhóm) đã được tuyển chọn. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của tamoxifen và các chất chuyển hóa của nó đã được định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Các đa hình gen của CYP2D6 được genotyped bằng phương pháp INFINITI™ CYP450 2D6I, trong khi các đa hình gen của CYP3A5, CYP2C9 và CYP2C19 được xác định qua giải trình tự trực tiếp.

KẾT QUẢ Các đa hình gen, CYP2D6*5 và *10, có liên hệ đáng kể với nồng độ endoxifen thấp hơn và nồng độ N-desmethyltamoxifen (NDM) cao hơn. Bệnh nhân mang kiểu gen *1/*1 biểu hiện nồng độ endoxifen cao gấp 2.4 đến 2.6 lần và nồng độ NDM thấp hơn từ 1.9 đến 2.1 lần so với kiểu gen *10/*10 hoặc *5/*10 (P < 0.001). Tương tự, nồng độ endoxifen được tìm thấy cao hơn từ 1.8 đến 2.6 lần ở những người mang kiểu gen *1/*5 hoặc *1/*10 so với *10/*10 và *5/*10 (P≤ 0.001). Mối quan hệ tương tự được quan sát thấy giữa các đa hình gen CYP2D6 và tỷ lệ chuyển hóa của tamoxifen và các chất chuyển hóa của nó. Không có mối liên hệ đáng kể nào được quan sát với các đa hình gen trong CYP3A5, CYP2C9 và CYP2C19.

KẾT LUẬN Nghiên cứu hiện tại ở bệnh nhân ung thư vú châu Á cho thấy rằng các kiểu gen CYP2D6*5/*10 và *10/*10 có liên quan đến nồng độ chất chuyển hóa hoạt động của tamoxifen, endoxifen, thấp hơn đáng kể. Xác định những bệnh nhân như vậy trước khi bắt đầu điều trị có thể hữu ích trong việc tối ưu hóa liệu pháp với tamoxifen. Vai trò của CYP3A5, CYP2C9 và CYP2C19 dường như là nhỏ.

1 A new sensitive, specific and rapid radioimmunoassay procedure for the determination of plasma concentrations of the neuroleptic drug perphenazine is described. 2 The antiserum developed for perphenazine did not cross‐react with most of the major metabolites of perphenazine nor the tricyclic antidepressants and antianxiety agents commonly co‐ administered with the drug. 3 The assay, based on the above antiserum, enabled the quantitation of 50 pg of the drug in 200 microliters of plasma with a coefficient of variation of about 8% and therefore should be applicable for single dose pharmacokinetic studies, as well as therapeutic monitoring of the drug in patients.

1. We have attempted to reduce dapsone‐dependent methaemoglobinaemia formation in six dermatitis herpetiformis patients stabilised on dapsone by the co‐administration of cimetidine. 2. In comparison with control, i.e. dapsone alone, methaemoglobinaemia due to dapsone fell by 27.3 +/‐ 6.7% and 26.6 +/‐ 5.6% the first and second weeks after commencement of cimetidine administration. The normally cyanotic appearance of the patient on the highest dose of dapsone (350 mg day‐ 1), underwent marked improvement. 3. There was a significant increase in the trough plasma concentration of dapsone (2.8 +/‐ 0.8 x 10(‐5)% dose ml‐1) at day 21 in the presence of cimetidine compared with control (day 7, 1.9 +/‐ 0.6 x 10(‐5)% dose ml‐1, P less than 0.01). During the period of the study, dapsone‐mediated control of the dermatitis herpetiformis in all six patients was unchanged. 4. Trough plasma concentrations of monoacetyl dapsone were significantly increased (P less than 0.05) at day 21 (1.9 +/‐ 1.0 x 10(‐5)% dose ml‐ 1) compared with day 7 (1.6 +/‐ 0.9 x 10(‐5)% dose ml‐1:control). 5. Over a 12 h period, 20.6 +/‐ 8.9% (day 0) of a dose of dapsone was detectable in urine as dapsone hydroxylamine. Significantly less dapsone hydroxylamine was recovered from urine at day 14 (15.0 +/‐ 8.4) in the presence of cimetidine, compared with day 0 (control: P less than 0.05). 6. The co‐administration of cimetidine may be of value in increasing patient tolerance to dapsone, a widely used, effective, but comparatively toxic drug.

1. We have utilized a two compartment system in which two teflon chambers are separated by a semi‐permeable membrane in order to investigate the role of metabolism in dapsone‐induced methaemoglobinaemia. Compartment A contained a drug metabolizing system (microsomes prepared from human liver +/‐ NADPH), whilst compartment B contained target cells (human red cells). 2. Incubation of dapsone (1‐ 100 microM) with human liver microsomes (2 mg protein) and NADPH (1 mM) in compartment A (final volume 500 microliters) led to a concentration‐ dependent increase in the methaemoglobinaemia (15.4‐18.9% at 100 microM) compared with control (2.3 +/‐ 0.4%) detected in the red cells within compartment B. In the absence of NADPH dapsone had no effect. 3. Of the putative dapsone metabolites investigated, only dapsone‐ hydroxylamine caused methaemoglobin formation in the absence of NADPH (40.6 +/‐ 6.3% with 100 microM). However, methaemoglobin was also detected when monoacetyl‐dapsone, 4‐amino‐4′‐nitro‐diphenylsulphone and 4‐aminoacetyl‐4′‐nitro‐diphenylsulphone were incubated with human liver microsomes in the presence of NADPH. 4 Dapsone‐dependent methaemoglobin formation was inhibited by addition of ketoconazole (1‐1000 microM) to compartment A, with IC50 values of 285 and 806 microM for the two liver microsomal samples studied. In contrast, methaemoglobin formation was not inhibited by cimetidine or a number of drugs pharmacologically‐ related to dapsone. The presence of glutathione or ascorbate (500 microM) did not alter the level of methaemoglobin observed.

Aims  To investigate the effect of tetracycline co‐administration on the pharmacokinetics of halofantrine in healthy subjects.

Methods  Eight healthy males were each given 500 mg single oral doses of halofantrine alone, or with tetracycline (500 mg 12 hourly for 7 days), in a crossover fashion. Blood samples collected at predetermined intervals were analyzed for halofantrine and its major metabolite, desbutylhalofantrine (HFM), using a validated HPLC method.

Results  Co‐administration of tetracycline and halofantrine resulted in a significant increase (P < 0.05) in the maximum plasma concentration (C_max), total area under the concentration‐time curve (AUC), and terminal elimination half‐life (t_1/2,z), compared with halofantrine alone. (C_max 0.43 ± 0.14 vs 1.06 ± 0.44 µg ml⁻¹ (95% CI on the difference 0.30, 0.95); AUC 32.0 ± 13.6 vs 63.7 ± 20.1 µg ml⁻¹ h (95% CI 14.2, 49.1); t_1/2,z: 90.8 ± 17.9 vs 157.4 ± 57.4 h (95% CI 21.7, 111.5)). Similarly, tetracycline caused a significant increase (P < 0.05) in the AUC and C_max of HFM.

Conclusions  Tetracycline co‐administration significantly increases the plasma concentrations of halofantrine and its major metabolite.

Aims  To determine the absolute bioavailability, dose proportionality and the effects of food on the pharmacokinetics of single oral doses of sildenafil citrate.

Methods  Three open‐label, randomized crossover studies were conducted in healthy male subjects. Absolute bioavailability was determined by comparing pharmacokinetic data after administration of single oral and intravenous 50‐mg doses of sildenafil (n=12 subjects). Food effects were examined by comparing pharmacokinetic data for sildenafil and its primary circulating metabolite, UK‐103,320, after administration of a single oral 100‐mg dose in the fasted and fed states (n=34 subjects). Dose proportionality was assessed from pharmacokinetic data obtained after administration of four single oral doses of sildenafil (25, 50, 100 and 200 mg) to 32 subjects. The safety and tolerability of sildenafil were also assessed in all of these studies.

Results  The calculated absolute oral bioavailability of sildenafil was 41% (90% CI: 36–47). Food slowed the rate of absorption, delaying mean t_max by approximately 1 h and reducing C_max by 29% (90% CI: 19–38). Systemic exposure, as assessed by the mean area under the plasma concentration–time curve (AUC), was reduced by 11% (90% CI: 6–16). These food effects were not considered to be of clinical significance. There was statistical evidence of nonproportionality in C_max and AUC over the dose range 25–200 mg. However the degree of nonproportionality was small, with predicted increases in C_max and AUC of 2.2‐ and 2.1‐fold, respectively, for a doubling in dose, and was thought to be clinically nonsignificant. Sildenafil was well tolerated in the three studies; the majority of adverse events were mild and transient.

Conclusions  Sildenafil had a mean absolute bioavailability of 41%. Food caused small reductions in the rate and extent of systemic exposure; these reductions are unlikely to be of clinical significance. Across the dose range of 25–200 mg, systemic exposure increased in a slightly greater than dose‐proportional manner.

Clinical pharmacology assumes that deductions can be made about the concentrations of drugs from a knowledge of the pharmacokinetic parameters in an individual; and that the effects are related to the measured concentration. Post‐mortem changes render the assumptions of clinical pharmacology largely invalid, and make the interpretation of concentrations measured in post‐mortem samples difficult or impossible. Qualitative tests can show the presence of substances that were not present in life, and can fail to detect substances that led to death. Quantitative analysis is subject to error in itself, and because post‐mortem concentrations vary in largely unpredictable ways with the site and time of sampling, as a result of the phenomenon of post‐mortem redistribution. Consequently, compilations of ‘lethal concentrations’ are misleading. There is a lack of adequate studies of the true relationship between fatal events and the concentrations that can be measured subsequently, but without such studies, clinical pharmacologists and others should be wary of interpreting post‐mortem measurements.

Currently, nutraceuticals do not have a specific definition distinct from those of other food‐derived categories, such as food supplements, herbal products, pre‐ and probiotics, functional foods, and fortified foods. Many studies have led to an understanding of the potential mechanisms of action of pharmaceutically active components contained in food that may improve health and reduce the risk of pathological conditions while enhancing overall well‐being. Nevertheless, there is a lack of clear information and, often, the claimed health benefits may not be properly substantiated by safety and efficacy information or in vitro and in vivo data, which can induce false expectations and miss the target for a product to be effective, as claimed. An officially shared and accepted definition of nutraceuticals is still missing, as nutraceuticals are mostly referred to as pharma‐foods, a powerful toolbox to be used beyond the diet but before the drugs to prevent and treat pathological conditions, such as in subjects who may not yet be eligible for conventional pharmaceutical therapy. Hence, it is of utmost importance to have a proper and unequivocal definition of nutraceuticals and shared regulations. It also seems wise to assess the safety, mechanism of action and efficacy of nutraceuticals with clinical data. A growing demand exists for nutraceuticals, which seem to reside in the grey area between pharmaceuticals and food. Nonetheless, given specific legislation from different countries, nutraceuticals are experiencing challenges with safety and health claim substantiation.

Paracetamol (acetaminophen) là một loại thuốc được sử dụng phổ biến nhất trên thế giới, với lịch sử lâu dài trong việc điều trị đau cấp tính và mãn tính. Trong những năm gần đây, lợi ích của việc sử dụng paracetamol trong các bệnh mãn tính bị đưa vào nghi vấn, đặc biệt trong các lĩnh vực như thoái hóa khớp và đau lưng dưới. Cùng lúc đó, sự lo ngại về các tác dụng phụ lâu dài của paracetamol đã gia tăng, ban đầu là trong lĩnh vực tăng huyết áp, nhưng gần đây đã mở rộng ra các lĩnh vực khác. Cơ sở bằng chứng về các tác dụng phụ của việc sử dụng paracetamol mãn tính bao gồm nhiều nghiên cứu đoàn hệ và quan sát, với ít thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, trong đó nhiều nghiên cứu mâu thuẫn với nhau, vì vậy cần phải giải thích những nghiên cứu này một cách cẩn thận. Tuy nhiên, có một số lĩnh vực trong đó bằng chứng về tác hại là rõ ràng hơn, và nếu bác sĩ bắt đầu sử dụng paracetamol với kỳ vọng sử dụng dài hạn, có thể cần thảo luận trước những tác động phụ này với bệnh nhân. Đặc biệt, tăng nguy cơ chảy máu dạ dày và tăng huyết áp tâm thu nhỏ (~4 mmHg) là các tác dụng phụ trong đó bằng chứng đặc biệt mạnh mẽ và cho thấy sự phụ thuộc liều lượng. Khi sự ước tính về lợi ích giảm, đánh giá chính xác về các tác hại ngày càng trở nên quan trọng. Bài tổng quan này tóm tắt bằng chứng hiện tại về các tác hại liên quan đến việc sử dụng paracetamol lâu dài, tập trung vào bệnh tim mạch, hen suyễn và tổn thương thận, cũng như ảnh hưởng của việc tiếp xúc trong bụng mẹ.