Annual Review of Physiology

Maintenance of a homeostatic body core temperature is a critical brain function accomplished by a central neural network. This orchestrates a complex behavioral and autonomic repertoire in response to environmental temperature challenges or declining energy homeostasis and in support of immune responses and many behavioral states. This review summarizes the anatomical, neurotransmitter, and functional relationships within the central neural network that controls the principal thermoeffectors: cutaneous vasoconstriction regulating heat loss and shivering and brown adipose tissue for heat production. The core thermoregulatory network regulating these thermoeffectors consists of parallel but distinct central efferent pathways that share a common peripheral thermal sensory input. Delineating the neural circuit mechanism underlying central thermoregulation provides a useful platform for exploring its functional organization, elucidating the molecular underpinnings of its neuronal interactions, and discovering novel therapeutic approaches to modulating body temperature and energy homeostasis.

The Na,K-ATPase is the membrane “pump” that generates the Na⁺ and K⁺ gradients across the plasma membrane that drives many physiological processes. This enzyme is highly sensitive to inhibition by cardiotonic steroids, most notably the digitalis/ouabain class of compounds, which have been used for centuries to treat congestive heart failure and arrhythmias. The amino acids that constitute the ouabain-binding site are highly conserved across the evolutionary spectrum. This could be fortuitous or could result from this site being conserved because it has an important biological function. New physiological approaches using genetically engineered mice are being used to define the biological significance of the “receptor function” of the Na,K-ATPase and its regulation by potential endogenous cardiotonic steroid-like compounds. These studies extend the reach of earlier studies involving the biochemical purification of endogenous regulatory ligands.

▪ Abstract  In Drosophila photoreceptors, the light-sensitive current is mediated downstream of phospholipase C by TRP (transient receptor potential) channels. Recent evidence suggests that Drosophila TRP channels are activated by diacylglycerol (DAG) or its metabolites (polyunsaturated fatty acids), possibly in combination with the reduction in phosphatidyl inositol 4,5 bisphosphate (PIP₂). Consistent with this view, diacylglycerol kinase is identified as a key enzyme required for response termination. Signaling is critically dependent upon efficient PIP₂ synthesis; mutants of this pathway in combination with genetically targeted PIP₂ reporters provide unique insights into the kinetics and regulation of PIP₂ turnover. Recent evidence indicates that a growing number of mammalian TRP homologues are also regulated by lipid messengers, including DAG, arachidonic acid, and PIP₂.

Vesicle exocytosis releases content to mediate many biological events, including synaptic transmission essential for brain functions. Following exocytosis, endocytosis is initiated to retrieve exocytosed vesicles within seconds to minutes. Decades of studies in secretory cells reveal three exocytosis modes coupled to three endocytosis modes: (a) full-collapse fusion, in which vesicles collapse into the plasma membrane, followed by classical endocytosis involving membrane invagination and vesicle reformation; (b) kiss-and-run, in which the fusion pore opens and closes; and (c) compound exocytosis, which involves exocytosis of giant vesicles formed via vesicle-vesicle fusion, followed by bulk endocytosis that retrieves giant vesicles. Here we review these exo- and endocytosis modes and their roles in regulating quantal size and synaptic strength, generating synaptic plasticity, maintaining exocytosis, and clearing release sites for vesicle replenishment. Furthermore, we highlight recent progress in understanding how vesicle endocytosis is initiated and is thus coupled to exocytosis. The emerging model is that calcium influx via voltage-dependent calcium channels at the calcium microdomain triggers endocytosis and controls endocytosis rate; calmodulin and synaptotagmin are the calcium sensors; and the exocytosis machinery, including SNARE proteins (synaptobrevin, SNAP25, and syntaxin), is needed to coinitiate endocytosis, likely to control the amount of endocytosis.

We review studies conducted in mouse and ferret that have specified roles of both the main and the accessory olfactory nervous systems in the detection and processing of body odorants (e.g., urinary pheromones, extraorbital lacrimal gland secretions, major histocompatibility complex peptide ligands, and anal scent gland secretions) that play an essential role in sex discrimination and attraction between males and females leading to mate choice and successful reproduction. We also review literature that compares the forebrain processing of inputs from the two olfactory systems in the two sexes that underlies heterosexual partner preferences. Finally, we review experiments that raise the possibility that body odorants detected by the main olfactory system contribute to mate recognition in humans.

▪ Abstract  ATP-sensitive potassium channels, termed K_ATP channels, link the electrical activity of cell membranes to cellular metabolism. These channels are heteromultimers of sulfonylurea receptor (SUR) and K_IR6.x subunits associated with a 1:1 stoichiometry as a tetramer (SUR/K_IR6.x)₄. K_IR6.x forms the pores, whereas SUR regulates their activity. Changes in [ATP]_i and [ADP]_i gate the channel. The diversity of K_ATP channels results from the assembly of SUR and K_IR6.x subtypes. K_IR6.1-based channels differ from K_IR6.2 channels mainly by their smaller unitary conductance. SUR1- and SUR2-based channels are distinguished by their differential sensitivity to sulfonylureas, whereas SUR2A-based channels are distinguished from SUR2B channels by their differential sensitivity to diazoxide. Mutations that result in the loss of K_ATP channels in pancreatic β-cells have been identified in SUR1 and K_IR6.2. These mutations lead to familial hyperinsulinism. Understanding the mutations in SUR and K_IR6.x is allowing insight into how these channels respond to nucleotides, sulfonylureas, and potassium channel openers, KCOs.

▪ Tóm tắt: Truyền thống, hoạt động của hormon steroid được mô tả là sự điều chỉnh phiên mã hạt nhân, từ đó kích hoạt các sự kiện di truyền vốn chịu trách nhiệm cho những tác động sinh lý. Mặc dù những quan sát sớm về các tác động nhanh chóng của steroid không phù hợp với lý thuyết này, hành động phi gen của steroid mới chỉ được công nhận rộng rãi gần đây. Bằng chứng cho thấy các tác động nhanh chóng này có ở các steroid của tất cả các nhóm và đối với nhiều loài và mô khác nhau. Những ví dụ tiêu biểu về hành động phi gen của steroid bao gồm tác động nhanh chóng của aldosterone trong tế bào lympho và tế bào cơ trơn mạch, tác động của vitamin D₃ trong tế bào biểu mô, tác động của progesterone trong tinh trùng người, tác động của neurosteroid lên chức năng neuron, và các tác động mạch của estrogen. Các cơ chế hoạt động đang được nghiên cứu liên quan đến sự nhận biết và truyền tải tín hiệu, và các nhà nghiên cứu đã phát triển một bản phác thảo chưa hoàn chỉnh về chuỗi phản ứng giữa receptor màng - tín hiệu thứ hai tương tự như những chuỗi phản ứng trong hoạt động của catecholamine và hormon peptide. Nhiều trong số những tác động này dường như liên quan đến phospholipase C, biến đổi phosphoinositide, pH nội bào và canxi, protein kinase C, và tyrosine kinases. Sự liên quan về mặt sinh lý và bệnh lý của những tác động này chưa rõ ràng, nhưng các tác động nhanh chóng của steroid lên chức năng tim mạch, hệ thần kinh trung ương và chức năng sinh sản có thể xảy ra trong cơ thể sống. Việc nhân bản cDNA cho receptor màng đầu tiên đối với steroid nên được thực hiện trong tương lai gần, và sự liên quan về mặt sinh lý và lâm sàng của những tác động nhanh chóng này có thể được thiết lập sau đó.

Gia đình gene chitinase thuộc nhóm hydrolase glycosyl 18 là một bộ gene cổ xưa và được biểu hiện rộng rãi từ sinh vật nhân sơ đến sinh vật nhân thực. Ở động vật có vú, mặc dù không có chitin nội sinh, nhưng một số chitinase và các protein giống chitinase (C/CLPs) đã được xác định. Tuy nhiên, vai trò của chúng chỉ mới bắt đầu được làm sáng tỏ gần đây. Chitinase động vật có vú mang tính axit (AMCase) ngăn chặn viêm bẩm sinh do chitin gây ra; tăng cường viêm Th2 do dị ứng không có chitin gây ra; và trung gian các chức năng hiệu ứng của IL-13. Các protein giống chitinase BRP-39/YKL-40 (cũng được gọi là chitinase 3-like 1) ức chế thương tổn phổi do oxy hóa gây ra, tăng cường miễn dịch Th2 thích ứng, điều hòa quá trình chết tế bào, kích thích sự hoạt hóa macrophage thay thế, và đóng góp vào quá trình xơ hóa và chữa lành vết thương. Phù hợp với những phát hiện này, mức YKL-40 trong phổi và huyết thanh tăng lên trong bệnh hen và các rối loạn viêm và tái tạo khác và thường tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh. Sự hiểu biết của chúng ta về vai trò của C/CLPs trong viêm, tái tạo mô, và tổn thương mô trong điều kiện bình thường và bệnh lý được đánh giá dưới đây.