Annual Review of Cell and Developmental Biology

▪ Abstract  Protein degradation is deployed to modulate the steady-state abundance of proteins and to switch cellular regulatory circuits from one state to another by abrupt elimination of control proteins. In eukaryotes, the bulk of the protein degradation that occurs in the cytoplasm and nucleus is carried out by the 26S proteasome. In turn, most proteins are thought to be targeted to the 26S proteasome by covalent attachment of a multiubiquitin chain. Ubiquitination of proteins requires a multienzyme system. A key component of ubiquitination pathways, the ubiquitin ligase, controls both the specificity and timing of substrate ubiquitination. This review is focused on a conserved ubiquitin ligase complex known as SCF that plays a key role in marking a variety of regulatory proteins for destruction by the 26S proteasome.

Myelination of axons in the nervous system of vertebrates enables fast, saltatory impulse propagation, one of the best-understood concepts in neurophysiology. However, it took a long while to recognize the mechanistic complexity both of myelination by oligodendrocytes and Schwann cells and of their cellular interactions. In this review, we highlight recent advances in our understanding of myelin biogenesis, its lifelong plasticity, and the reciprocal interactions of myelinating glia with the axons they ensheath. In the central nervous system, myelination is also stimulated by axonal activity and astrocytes, whereas myelin clearance involves microglia/macrophages. Once myelinated, the long-term integrity of axons depends on glial supply of metabolites and neurotrophic factors. The relevance of this axoglial symbiosis is illustrated in normal brain aging and human myelin diseases, which can be studied in corresponding mouse models. Thus, myelinating cells serve a key role in preserving the connectivity and functions of a healthy nervous system.

▪ Abstract  Wnt genes encode a large family of secreted, cysteine-rich proteins that play key roles as intercellular signaling molecules in development. Genetic studies in Drosophila and Caenorhabditis elegans, ectopic gene expression in Xenopus, and gene knockouts in the mouse have demonstrated the involvement of Wnts in processes as diverse as segmentation, CNS patterning, and control of asymmetric cell divisions. The transduction of Wnt signals between cells proceeds in a complex series of events including post-translational modification and secretion of Wnts, binding to transmembrane receptors, activation of cytoplasmic effectors, and, finally, transcriptional regulation of target genes. Over the past two years our understanding of Wnt signaling has been substantially improved by the identification of Frizzled proteins as cell surface receptors for Wnts and by the finding that β-catenin, a component downstream of the receptor, can translocate to the nucleus and function as a transcriptional activator. Here we review recent data that have started to unravel the mechanisms of Wnt signaling.

Động lực thần kinh là một đặc điểm cơ bản nằm ở nền tảng của sự phát triển, tái sinh và tính dẻo dai của hệ thần kinh. Hai sự kiện phát triển chính—sự di chuyển có định hướng của các tế bào tiền thân thần kinh đến vị trí thích hợp và sự kéo dài có hướng của các sợi trục đến các tế bào mục tiêu—phụ thuộc vào động lực thần kinh quy mô lớn. Ở quy mô tinh vi hơn, động lực cũng được thể hiện trong nhiều khía cạnh của cấu trúc và chức năng thần kinh, từ sự phân hóa và tinh chỉnh hình thái sợi trục và nhánh bào thần kinh trong quá trình phát triển cho đến việc tái cấu trúc synapse liên quan đến học tập và trí nhớ trong não người trưởng thành. Là một chất truyền tin thứ cấp chính chuyển tải các hoạt động tế bào chất của hoạt động điện và nhiều ligand thần kinh, Ca²⁺ đóng vai trò trung tâm trong việc điều chỉnh động lực thần kinh. Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra các con đường tín hiệu phụ thuộc vào Ca²⁺ chung, được sử dụng để điều chỉnh động lực của hệ thống tế bào xương liên quan đến sự di chuyển thần kinh, sự phát triển và tái sinh của sợi trục và nhánh bào thần kinh, cũng như tính dẻo dai synapse.

Nhiều protein được dịch chuyển qua màng màng nội sinh (ER) ở eukaryote hoặc màng plasma ở prokaryote. Những protein này sử dụng các chuỗi tín hiệu kị nước hoặc các đoạn xuyên màng (TM) để kích hoạt sự dịch chuyển của chúng qua kênh dẫn protein Sec61/SecY. Các substrate trước tiên được hướng tới kênh bởi các yếu tố nhắm mục tiêu trong tế bào, sử dụng các ngách kị nước để gắn kết các chuỗi tín hiệu và TM đa dạng. Sau đó, những chuỗi kị nước này chèn vào kênh, neo vào một rãnh bên ngoài của cổng bên của kênh, nơi chúng cũng tương tác với lipid. Dữ liệu cấu trúc và các thí nghiệm sinh hóa đã làm sáng tỏ cách mà các đối tác kênh, ribosome trong quá trình dịch chuyển đồng dịch mã, và chaperone ER eukaryote BiP hoặc ATPase SecA trong citosol prokaryote trong quá trình dịch chuyển sau dịch mã di chuyển các polypeptide theo hướng một chiều qua màng. Cấu trúc của các thành phần hỗ trợ của translocon vi khuẩn, YidC và SecD/F, cung cấp thêm hiểu biết. Tất cả những tiến bộ gần đây này đưa đến các mô hình cơ chế của sự dịch chuyển protein.

▪ Tóm tắt  Sự phân khu của tế bào eukaryote đòi hỏi tất cả các protein hạt nhân phải được nhập khẩu từ chất nguyên sinh, trong khi đó, các RNA vận chuyển, RNA thông tin, và ribosome được tổng hợp trong nhân và cần được xuất khẩu ra ngoài chất nguyên sinh. Quá trình nhập và xuất khẩu hạt nhân diễn ra thông qua các phức hợp lỗ hạt nhân và có thể xảy ra dọc theo một số con đường riêng biệt, nhiều trong số đó được trung gian bởi các thụ thể vận chuyển hạt nhân liên quan đến importin β. Các thụ thể này vận chuyển giữa nhân và chất nguyên sinh, và chúng kết hợp với các cơ chất vận chuyển một cách trực tiếp hoặc thông qua các phân tử trung gian. Tất cả chúng đều hợp tác với hệ thống RanGTPase để điều chỉnh các tương tác với hàng hóa của chúng. Một trọng tâm khác của bài tổng quan của chúng tôi là sự xuất khẩu RNA thông tin, mà dường như chủ yếu dựa vào các chất trung gian xuất khẩu khác biệt so với các yếu tố liên quan đến importin β. Chúng tôi thảo luận về các khía cạnh cơ chế và năng lượng của chức năng thụ thể vận chuyển và mô tả chi tiết một số con đường.

▪ Tóm tắt  Mười lăm năm trước, chúng tôi đã có một mô hình về sinh tổng hợp peroxisome liên quan đến sự phát triển và phân chia của các peroxisome đã có sẵn. Ngày nay, nhờ vào các sinh vật mô hình có thể kiểm soát về mặt di truyền và tế bào buồng trứng chuột đồng Trung Quốc, 23 gen PEX đã được clon và mã hóa cho các thiết bị ("peroxin") cần thiết để lắp ráp bào quan này. Quá trình lắp ráp và duy trì màng cần ba trong số các gen này (peroxin 3, 16 và 19) và có thể diễn ra mà không cần nhập các enzyme của nền (lumen). Quá trình nhập protein nền theo một con đường phân nhánh của các thụ thể tái chế hòa tan, với một nhánh cho mỗi loại trình tự nhắm đến peroxisome (hai trong số đó đã được nghiên cứu kỹ lưỡng), và một thân chung cho tất cả. Ít nhất một trong số các thụ thể này, Pex5p, có thể đi vào và ra khỏi peroxisome khi nó hoạt động. Sự gia tăng số lượng bào quan được điều chỉnh bởi Pex11p. Sinh tổng hợp peroxisome được bảo tồn một cách đáng kể giữa các eukaryote. Một nhóm các bệnh thần kinh di truyền nguy hiểm được công nhận là bệnh sinh tổng hợp peroxisome; các gen có liên quan là các ortholog của các peroxin nấm men hoặc tế bào buồng trứng chuột đồng Trung Quốc. Các nghiên cứu trong tương lai cần phải giải quyết cơ chế mà qua đó các enzyme được gấp nếp, oligomer có thể đi vào bào quan này, cách mà peroxisome phân chia, và cách mà nó phân tách trong quá trình phân chia tế bào. Hầu hết các đột biến pex chứa chủ yếu các "hồn" màng không có nội dung của peroxisome; một vài đột biến dường như hoàn toàn thiếu peroxisome đã khiến một số người đề xuất sự hình thành de novo của bào quan này. Tuy nhiên, có bằng chứng về các thành phần màng peroxisome còn lại ("protoperoxisome") trong một số trường hợp này, và sự thống trị của dữ liệu ủng hộ sự liên tục của không gian và thời gian trong compartment peroxisome giữa các thế hệ tế bào.

▪ Tóm tắt:  Đã có những tiến bộ đáng kể trong việc làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của các protein kết nối màng virus; cả những protein hoạt động ở pH thấp và những protein hoạt động ở pH trung tính. Đối với nhiều protein kết nối của virus, bằng chứng hiện nay cho thấy rằng sự thay đổi cấu hình được kích hoạt, làm lộ ra một peptide kết nối đã bị ẩn trước đó, cùng với sự sắp xếp lại của oligomer protein kết nối, cho phép peptide kết nối tiếp cận vào lớp lipid mục tiêu và do đó khởi đầu phản ứng kết nối. Mặc dù quá trình tương đương về mặt hình thái của sự kết nối giữa các tế bào chưa được hiểu rõ, một số protein bề mặt tế bào, bao gồm các thành viên trong gia đình gen ADAM mới được mô tả, đã nổi lên như những ứng cử viên cho các protein gắn kết/kết nối.

▪ Tóm tắt  Ubiquitin điều chỉnh việc vận chuyển protein giữa các khoang màng bằng cách hoạt động như một tín hiệu phân loại trên hàng hóa protein và kiểm soát hoạt động của các cơ chế vận chuyển. Monoubiquitin gắn vào các protein màng tế bào chính hoặc vào các yếu tố điều chỉnh vận chuyển đi kèm được coi như một tín hiệu được điều chỉnh cho quá trình nội bào vào con đường nội sinh. Tương tự, monoubiquitin gắn vào các protein màng sinh tổng hợp và màng nội bào cũng là một tín hiệu để phân loại hàng hóa vào các bọc mà gợi ra vào lòng các không bào cuối để được chuyển đến lysosome. Việc ubiquitin hóa các protein nội bào chuyển tiếp cũng cần thiết cho quá trình vận chuyển, và các protein nội bào quan trọng được sửa đổi bởi monoubiquitin. Các enzym điều chỉnh cơ chế ubiquitin hóa, các ligase ubiquitin, kiểm soát thời gian và đặc hiệu của việc giảm thiểu protein màng tế bào trong những quá trình sinh học đa dạng như xác định số phận tế bào và truyền dẫn thần kinh. Tín hiệu monoubiquitin được gắn bởi các ligase này được nhận diện bởi các protein nội bào mang các mô hình liên kết ubiquitin, bao gồm các miền UBA, UEV, UIM và CUE. Các protein UIM như epsin và Hrs là những ứng viên hoàn hảo cho việc làm bộ điều hợp liên kết hàng hóa đã được ubiquitin hóa với cơ chế phân loại dựa vào clathrin tại những khu vực phù hợp của màng nội bào hoặc màng tế bào. Các protein liên kết ubiquitin khác cũng đóng vai trò quan trọng trong việc vận chuyển hàng hóa, mặc dù trong hầu hết các trường hợp, vai trò của việc liên kết ubiquitin chưa được xác định. Các protein liên kết ubiquitin như epsin, Hrs, và Vps9 đều được monoubiquitin hóa, cho thấy bản chất chung của sự điều chỉnh ubiquitin trong quá trình nội bào và gợi ý những mô hình mới để giải thích cách mà sự nhận diện các tín hiệu monoubiquitin có thể được điều chỉnh.

Tất cả động vật đa bào đều biểu hiện các thụ thể cho các yếu tố tăng trưởng (GFs) và các phân tử ma trận ngoại bào (ECM). Các thụ thể ECM loại integrin gắn kết các tế bào với môi trường xung quanh và đồng thời kích hoạt các con đường truyền tín hiệu nội bào. Cùng một cơ chế tín hiệu cũng được điều chỉnh bởi các thụ thể yếu tố tăng trưởng (GFRs). Gần đây, những nỗ lực nghiên cứu mạnh mẽ đã tiết lộ các cơ chế mới mô tả cách mà hai hệ thống thụ thể hợp tác ở nhiều mức độ khác nhau. Các integrin có thể kết hợp trực tiếp với các GFs và thúc đẩy việc kích hoạt chúng. Các thụ thể bám dính cũng tổ chức các nền tảng tín hiệu và hỗ trợ GFRs hoặc thậm chí kích hoạt chúng thông qua các cơ chế độc lập với ligand. Hơn nữa, các integrin có thể phối hợp quá trình nội bào và tái chế của GFRs. Tại đây, chúng tôi xem xét kiến thức hiện tại về mối quan hệ tương tác giữa các integrin và GFRs và thảo luận những ý tưởng gần đây về cách mà sự hợp tác này có thể giải thích một số tranh cãi trước đây trong nghiên cứu về integrin.