Annual Review of Biochemistry

The selective degradation of many short-lived proteins in eukaryotic cells is carried out by the ubiquitin system. In this pathway, proteins are targeted for degradation by covalent ligation to ubiquitin, a highly conserved small protein. Ubiquitin-mediated degradation of regulatory proteins plays important roles in the control of numerous processes, including cell-cycle progression, signal transduction, transcriptional regulation, receptor down-regulation, and endocytosis. The ubiquitin system has been implicated in the immune response, development, and programmed cell death. Abnormalities in ubiquitin-mediated processes have been shown to cause pathological conditions, including malignant transformation. In this review we discuss recent information on functions and mechanisms of the ubiquitin system. Since the selectivity of protein degradation is determined mainly at the stage of ligation to ubiquitin, special attention is focused on what we know, and would like to know, about the mode of action of ubiquitin-protein ligation systems and about signals in proteins recognized by these systems.

The transforming growth factor β (TGF-β) family of growth factors control the development and homeostasis of most tissues in metazoan organisms. Work over the past few years has led to the elucidation of a TGF-β signal transduction network. This network involves receptor serine/threonine kinases at the cell surface and their substrates, the SMAD proteins, which move into the nucleus, where they activate target gene transcription in association with DNA-binding partners. Distinct repertoires of receptors, SMAD proteins, and DNA-binding partners seemingly underlie, in a cell-specific manner, the multifunctional nature of TGF-β and related factors. Mutations in these pathways are the cause of various forms of human cancer and developmental disorders.

Peptides or proteins convert under some conditions from their soluble forms into highly ordered fibrillar aggregates. Such transitions can give rise to pathological conditions ranging from neurodegenerative disorders to systemic amyloidoses. In this review, we identify the diseases known to be associated with formation of fibrillar aggregates and the specific peptides and proteins involved in each case. We describe, in addition, that living organisms can take advantage of the inherent ability of proteins to form such structures to generate novel and diverse biological functions. We review recent advances toward the elucidation of the structures of amyloid fibrils and the mechanisms of their formation at a molecular level. Finally, we discuss the relative importance of the common main-chain and side-chain interactions in determining the propensities of proteins to aggregate and describe some of the evidence that the oligomeric fibril precursors are the primary origins of pathological behavior.

Interferons play key roles in mediating antiviral and antigrowth responses and in modulating immune response. The main signaling pathways are rapid and direct. They involve tyrosine phosphorylation and activation of signal transducers and activators of transcription factors by Janus tyrosine kinases at the cell membrane, followed by release of signal transducers and activators of transcription and their migration to the nucleus, where they induce the expression of the many gene products that determine the responses. Ancillary pathways are also activated by the interferons, but their effects on cell physiology are less clear. The Janus kinases and signal transducers and activators of transcription, and many of the interferon-induced proteins, play important alternative roles in cells, raising interesting questions as to how the responses to the interferons intersect with more general aspects of cellular physiology and how the specificity of cytokine responses is maintained.

▪ Tóm tắt Lipopolysaccharides (LPS) của vi khuẩn thường bao gồm một phân đoạn kị nước được biết đến là lipid A (hoặc nội độc tố), một oligosaccharide "lõi" không lặp lại, và một polysaccharide xa hơn (hoặc O-antigen). Dữ liệu bộ gen gần đây đã tạo điều kiện cho việc nghiên cứu sự lắp ráp LPS ở nhiều vi khuẩn Gram âm khác nhau, nhiều trong số đó là mầm bệnh ở người hoặc thực vật, và đã xác định được tầm quan trọng của chuyển gen ngang trong việc tạo ra sự đa dạng cấu trúc của O-antigens. Nhiều enzyme của quá trình sinh tổng hợp lipid A như LpxC đã được xác nhận là các mục tiêu cho phát triển thuốc kháng sinh mới. Các gene chính cho sinh tổng hợp lipid A rất ngạc nhiên cũng đã được tìm thấy trong các loài thực vật bậc cao, cho thấy sự tồn tại có thể có của các phân tử giống lipid A ở sinh vật nhân chuẩn. Quan trọng nhất là sự nhận dạng protein màng tế bào TLR4 là receptor tín hiệu lipid A của tế bào động vật. TLR4 thuộc một họ các receptor miễn dịch bẩm sinh sở hữu vùng ngoại bào lớn của các đoạn lặp lại giàu leucine, một đoạn màng đơn, và một khu vực tín hiệu tế bào chất nhỏ hơn tham gia vào protein thích ứng MyD88. Sự mở rộng kiến thức về tính đặc hiệu của TLR4 và các con đường tín hiệu hậu kỳ của nó có thể cung cấp các cơ hội mới để ức chế viêm liên quan đến nhiễm trùng.