p66Shc trung gian sự tổn thương ống thận do stress oxy hóa được gây ra bởi glucose cao và angiotensin II thông qua con đường apoptotic phụ thuộc vào ty thể

American Journal of Physiology - Renal Physiology - Tập 299 Số 5 - Trang F1014-F1025 - 2010
Lin Sun1,2, Li Xiao1, Jing Nie1, Fu-you Liu1, Guang-hui Ling1, Xue-jing Zhu1, Wen-bin Tang1, Wen-cui Chen1, Yun-cheng Xia1, Ming Zhan1, Ming-ming Ma1, You-ming Peng1, Hong Liu1, Ying-hong Liu1, Yashpal S. Kanwar2
1Department of Nephrology and Renal Institute, 2nd Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, China; and
2Department of Pathology and Medicine, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois

Tóm tắt

p66Shc, một yếu tố thúc đẩy quá trình apoptosis, điều chỉnh phản ứng stress oxy hóa và sự sống sót của tế bào, nhưng vai trò của nó trong sự tiến triển của bệnh thận tiểu đường vẫn còn tương đối chưa được biết đến. Trong nghiên cứu này, các cơ chế mà p66Shc điều chỉnh sự rối loạn chức năng ty thể do glucose cao (HG) hoặc angiotensin (ANG) II gây ra được điều tra trong các tế bào ống thận gần (tế bào HK-2). Sự biểu hiện của p66Shc và dạng phosphorylated của nó (p-p66Shc, dư lượng serine 36) cùng với apoptosis đã tăng đáng kể trong các ống thận của chuột tiểu đường, cho thấy sự gia tăng sản xuất các loại oxy phản ứng. Trong môi trường in vitro, HG và ANG II đã dẫn đến sự gia tăng biểu hiện của p66Shc tổng cộng và p-p66Shc trong tế bào HK-2. Những thay đổi này đi kèm với sản xuất H2O2 từ ty thể tăng lên, giảm tiềm năng màng ty thể, sự chuyển vị của cytochrome c từ ty thể vào tế bào chất, gia tăng biểu hiện của caspase-9, và cuối cùng là giảm sự sống sót của tế bào. Sự biểu hiện quá mức của đột biến p66Shc Ser36 có tính ức chế mạnh (p66ShcS36A) hoặc điều trị bằng RNA can thiệp ngắn (short interfering RNAs) p66Shc hoặc PKC-β đã phần nào đảo ngược những thay đổi này. Điều trị các tế bào HK-2 với HG và ANG II cũng làm tăng sự kết hợp protein-protein giữa p-p66Shc và Pin1, một isomerase, trong tế bào chất, và với cytochrome c trong ty thể. Những tương tác này đã bị phá vỡ một phần khi điều trị bằng chất ức chế PKC-β hoặc RNA can thiệp ngắn Pin1. Những dữ liệu này gợi ý rằng p66Shc trung gian các rối loạn chức năng ty thể do HG và ANG II gây ra thông qua các con đường phụ thuộc vào PKC-β và Pin1 trong các tế bào ống thận.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1152/ajprenal.00639.2009

10.1016/S0968-0004(96)10033-5

10.1681/ASN.2009030242

10.1038/414813a

10.1681/ASN.2008050514

10.1681/ASN.2006010017

10.1007/s001250051676

10.1097/HJH.0b013e32831b46ab

10.1016/j.cell.2005.05.011

10.1161/01.HYP.0000174986.73346.ba

10.1111/j.1440-1797.2005.00448.x

10.1016/j.jhep.2007.11.018

10.1159/000096860

10.1210/endo.143.8.8931

10.1074/jbc.M109.008482

10.1152/ajprenal.00248.2009

10.1097/00005344-200312001-00015

10.1172/JCI119066

10.1161/CIRCRESAHA.108.181644

10.1161/01.CIR.0000133384.38551.A8

10.1016/j.abb.2009.03.007

10.1242/jcs.063545

10.2337/db05-1477

10.1038/46311

10.2337/db08-0949

10.1016/S0272-6386(12)80312-X

10.1046/j.1523-1755.1998.00079.x

10.1161/01.HYP.0000203826.15076.4b

10.1126/science.1135380

Poovala VS, 1998, Toxicol Sci, 46, 403

10.1128/MCB.00224-07

10.1681/ASN.2008030336

10.2337/diabetes.55.01.06.db05-0894

10.1038/sj.ki.5002531

Wang X, 2001, Genes Dev, 15, 2922

10.1152/ajpcell.00313.2009

10.1161/01.HYP.32.3.488

10.1097/01.ASN.0000065608.37756.58

Ziyadeh FN, 2009, Kidney Int, 49, S10

Thông tin
Thông tin xuất bản

American Journal of Physiology - Renal Physiology

Tập 299 Số 5

F1014-F1025

Thông tin tác giả