Đánh giá toàn bộ bộ gen về phản ứng của võng mạc đối với bệnh tiểu đường cho thấy phản ứng viêm thần kinh mạch máu tiến triển

BMC Medical Genomics - Tập 1 Số 1 - 2008
Robert M. Brucklacher1, Kruti M. Patel1, Heather D. VanGuilder2, Georgina V. Bixler1, Alistair J. Barber2, David A. Antonetti3, Cheng‐mao Lin3, Kathryn F. LaNoue3, Thomas W. Gardner2, Sarah K. Bronson3, Willard M. Freeman4
1Functional Genomics Core Facility, Penn State College of Medicine, Hershey, Pennsylvania, USA
2Department of Ophthalmology, Penn State College of Medicine, Hershey, Pennsylvania, USA
3Department of Cellular & Molecular Physiology, Penn State College of Medicine, Hershey, Pennsylvania, USA
4Department of Pharmacology, Penn State College of Medicine, Hershey, Pennsylvania, USA

Tóm tắt

Tóm tắtBối cảnhMặc dù đã có những tiến bộ trong việc hiểu biết về bệnh võng mạc tiểu đường, nhưng bản chất và quá trình thay đổi phân tử trong võng mạc do bệnh tiểu đường vẫn chưa được mô tả đầy đủ. Nghiên cứu này đã xác định kiểu hình chức năng và phân tử của võng mạc khi thời gian mắc bệnh tiểu đường tăng lên.Kết quảSử dụng mô hình chuột gây bệnh tiểu đường bằng streptozotocin, các mức độ thẩm thấu võng mạc, hoạt tính caspase, và biểu hiện gen đã được kiểm tra sau 1 và 3 tháng mắc bệnh tiểu đường. Các thay đổi trong biểu hiện gen đã được xác định bằng vi mạch toàn bộ hệ gen và xác nhận bằng qPCR trong cùng một tập hợp động vật như đã sử dụng trong phân tích vi mạch, và sau đó được xác thực trên các tập hợp động vật độc lập. Mức độ thẩm thấu mạch máu và hoạt tính caspase-3 tăng lên đã được quan sát thấy ở 3 tháng mắc bệnh tiểu đường, nhưng không ở 1 tháng. Sự thay đổi biểu hiện gen có ý nghĩa hơn và với độ lớn lớn hơn đã được quan sát thấy sau 3 tháng so với sau 1 tháng mắc bệnh tiểu đường. Việc xác thực qPCR cho các gen được chọn liên quan đến viêm, microvasculature và chức năng thần kinh đã xác nhận các thay đổi trong biểu hiện gen ở nhiều tập hợp động vật độc lập.Kết luậnCác thay đổi này về thẩm thấu, quá trình apoptosis, và biểu hiện gen cung cấp thêm bằng chứng về sự suy giảm chức năng võng mạc tiến triển khi thời gian mắc bệnh tiểu đường tăng lên. Những thay đổi cụ thể trong biểu hiện gen được xác nhận trong nhiều tập hợp động vật cho thấy rằng các thay đổi viêm, chống hàng rào mạch máu, và thoái hóa thần kinh xảy ra song song với những gia tăng chức năng trong apoptosis và thẩm thấu mạch máu. Những phản ứng này được chia sẻ với phản ứng viêm đã được ghi nhận lâm sàng trong bệnh võng mạc tiểu đường, cho thấy rằng mô hình này có thể được sử dụng để kiểm tra các liệu pháp chống viêm.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993, 329: 977-986. 10.1056/NEJM199309303291401.

Mohamed Q, Gillies MC, Wong TY: Management of diabetic retinopathy: a systematic review. JAMA. 2007, 298: 902-916. 10.1001/jama.298.8.902.

Aiello LP, Davis MD, Girach A, Kles KA, Milton RC, Sheetz MJ, Vignati L, Zhi XE: Effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with diabetic retinopathy. Ophthalmology. 2006, 113: 2221-2230. 10.1016/j.ophtha.2006.07.032.

Ng EW, Shima DT, Calias P, Cunningham ET, Guyer DR, Adamis AP: Pegaptanib, a targeted anti-VEGF aptamer for ocular vascular disease. Nat Rev Drug Discov. 2006, 5: 123-132. 10.1038/nrd1955.

Herold K, Moser B, Chen Y, Zeng S, Yan SF, Ramasamy R, Emond J, Clynes R, Schmidt AM: Receptor for advanced glycation end products (RAGE) in a dash to the rescue: inflammatory signals gone awry in the primal response to stress. J Leukoc Biol. 2007

Aiello LP: The potential role of PKC beta in diabetic retinopathy and macular edema. Surv Ophthalmol. 2002, 47 Suppl 2: S263-S269. 10.1016/S0039-6257(02)00391-0.

Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA, El-Remessy AE, Al-Shabrawey M, Platt DH, Liou GI, Caldwell RW: Vascular endothelial growth factor and diabetic retinopathy: role of oxidative stress. Curr Drug Targets. 2005, 6: 511-524. 10.2174/1389450054021981.

Wellen KE, Hotamisligil GS: Inflammation, stress, and diabetes. J Clin Invest. 2005, 115: 1111-1119.

Antonetti DA, Barber AJ, Bronson SK, Freeman WM, Gardner TW, Jefferson LS, Kester M, Kimball SR, Krady JK, LaNoue KF, Norbury CC, Quinn PG, Sandirasegarane L, Simpson IA: Diabetic retinopathy: seeing beyond glucose-induced microvascular disease. Diabetes. 2006, 55: 2401-2411. 10.2337/db05-1635.

Kim SJ, Kim S, Park J, Lee HK, Park KS, Yu HG, Kim Y: Differential expression of vitreous proteins in proliferative diabetic retinopathy. Curr Eye Res. 2006, 31: 231-240. 10.1080/02713680600557030.

Joussen AM, Huang S, Poulaki V, Camphausen K, Beecken WD, Kirchhof B, Adamis AP: In vivo retinal gene expression in early diabetes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001, 42: 3047-3057.

Gerhardinger C, Costa MB, Coulombe MC, Toth I, Hoehn T, Grosu P: Expression of acute-phase response proteins in retinal Muller cells in diabetes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005, 46: 349-357. 10.1167/iovs.04-0860.

Gao BB, Clermont A, Rook S, Fonda SJ, Srinivasan VJ, Wojtkowski M, Fujimoto JG, Avery RL, Arrigg PG, Bursell SE, Aiello LP, Feener EP: Extracellular carbonic anhydrase mediates hemorrhagic retinal and cerebral vascular permeability through prekallikrein activation. Nat Med. 2007, 13: 181-188. 10.1038/nm1534.

Krady JK, Basu A, Allen CM, Xu Y, LaNoue KF, Gardner TW, Levison SW: Minocycline reduces proinflammatory cytokine expression, microglial activation, and caspase-3 activation in a rodent model of diabetic retinopathy. Diabetes. 2005, 54: 1559-1565. 10.2337/diabetes.54.5.1559.

Edgar R, Domrachev M, Lash AE: Gene Expression Omnibus: NCBI gene expression and hybridization array data repository. Nucleic Acids Res. 2002, 30: 207-210. 10.1093/nar/30.1.207.

Beissbarth T, Speed TP: GOstat: find statistically overrepresented Gene Ontologies within a group of genes. Bioinformatics. 2004, 20: 1464-1465. 10.1093/bioinformatics/bth088.

VanGuilder HD, Brucklacher RM, Patel KM, Ellis RW, Freeman WM, Barber AJ: Diabetes downregulates presynaptic proteins and reduces basal synapsin I phosphorylation in rat retina. European Journal of Neuroscience. 2007, Submitted.

Fort PE, Singh RJ, Losiewicz MK, Freeman WM, Jerfferson LS, Kimball SR, Gardner TW: Proteomic analysis reveals an anti-inflammatory component of diabetic retinopathy. International Ocular Inflammation Society. 2007

Antonetti DA, Barber AJ, Khin S, Lieth E, Tarbell JM, Gardner TW: Vascular permeability in experimental diabetes is associated with reduced endothelial occludin content: vascular endothelial growth factor decreases occludin in retinal endothelial cells. Penn State Retina Research Group. Diabetes. 1998, 47: 1953-1959. 10.2337/diabetes.47.12.1953.

Limb GA, Chignell AH, Green W, LeRoy F, Dumonde DC: Distribution of TNF alpha and its reactive vascular adhesion molecules in fibrovascular membranes of proliferative diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol. 1996, 80: 168-173. 10.1136/bjo.80.2.168.

Miyamoto K, Khosrof S, Bursell SE, Rohan R, Murata T, Clermont AC, Aiello LP, Ogura Y, Adamis AP: Prevention of leukostasis and vascular leakage in streptozotocin-induced diabetic retinopathy via intercellular adhesion molecule-1 inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999, 96: 10836-10841. 10.1073/pnas.96.19.10836.

Joussen AM, Poulaki V, Le ML, Koizumi K, Esser C, Janicki H, Schraermeyer U, Kociok N, Fauser S, Kirchhof B, Kern TS, Adamis AP: A central role for inflammation in the pathogenesis of diabetic retinopathy. FASEB J. 2004, 18: 1450-1452.

Rattner A, Nathans J: The genomic response to retinal disease and injury: evidence for endothelin signaling from photoreceptors to glia. J Neurosci. 2005, 25: 4540-4549. 10.1523/JNEUROSCI.0492-05.2005.

Chakrabarti S, Gan XT, Merry A, Karmazyn M, Sima AA: Augmented retinal endothelin-1, endothelin-3, endothelinA and endothelinB gene expression in chronic diabetes. Curr Eye Res. 1998, 17: 301-307. 10.1076/ceyr.17.3.301.5216.

Kuribayashi K, Kitaoka Y, Kumai T, Munemasa Y, Kitaoka Y, Isenoumi K, Motoki M, Kogo J, Hayashi Y, Kobayashi S, Ueno S: Neuroprotective effect of atrial natriuretic peptide against NMDA-induced neurotoxicity in the rat retina. Brain Res. 2006, 1071: 34-41. 10.1016/j.brainres.2005.11.068.

Rollin R, Mediero A, Fernandez-Cruz A, Fernandez-Durango R: Downregulation of the atrial natriuretic peptide/natriuretic peptide receptor-C system in the early stages of diabetic retinopathy in the rat. Mol Vis. 2005, 11: 216-224.

Layton CJ, Chidlow G, Casson RJ, Wood JP, Graham M, Osborne NN: Monocarboxylate transporter expression remains unchanged during the development of diabetic retinal neuropathy in the rat. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005, 46: 2878-2885. 10.1167/iovs.04-1458.

Chung HK, Choi SM, Ahn BO, Kwak HH, Kim JH, Kim WB: Efficacy of troxerutin on streptozotocin-induced rat model in the early stage of diabetic retinopathy. Arzneimittelforschung. 2005, 55: 573-580.

Hammes HP, Lin J, Bretzel RG, Brownlee M, Breier G: Upregulation of the vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor system in experimental background diabetic retinopathy of the rat. Diabetes. 1998, 47: 401-406. 10.2337/diabetes.47.3.401.

Hernandez C, Segura RM, Fonollosa A, Carrasco E, Francisco G, Simo R: Interleukin-8, monocyte chemoattractant protein-1 and IL-10 in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. Diabet Med. 2005, 22: 719-722. 10.1111/j.1464-5491.2005.01538.x.

Matsumoto Y, Takahashi M, Ogata M: [Relationship between glycoxidation and cytokines in the vitreous of eyes with diabetic retinopathy]. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2001, 105: 435-441.

Crane IJ, Xu H, Wallace C, Manivannan A, Mack M, Liversidge J, Marquez G, Sharp PF, Forrester JV: Involvement of CCR5 in the passage of Th1-type cells across the blood-retina barrier in experimental autoimmune uveitis. J Leukoc Biol. 2006, 79: 435-443. 10.1189/jlb.0305130.

Meleth AD, Agron E, Chan CC, Reed GF, Arora K, Byrnes G, Csaky KG, Ferris FL, Chew EY: Serum inflammatory markers in diabetic retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005, 46: 4295-4301. 10.1167/iovs.04-1057.

Xu H, Manivannan A, Liversidge J, Sharp PF, Forrester JV, Crane IJ: Involvement of CD44 in leukocyte trafficking at the blood-retinal barrier. J Leukoc Biol. 2002, 72: 1133-1141.

Nieuwdorp M, Mooij HL, Kroon J, Atasever B, Spaan JA, Ince C, Holleman F, Diamant M, Heine RJ, Hoekstra JB, Kastelein JJ, Stroes ES, Vink H: Endothelial glycocalyx damage coincides with microalbuminuria in type 1 diabetes. Diabetes. 2006, 55: 1127-1132. 10.2337/diabetes.55.04.06.db05-1619.

O'Shea JJ, Pesu M, Borie DC, Changelian PS: A new modality for immunosuppression: targeting the JAK/STAT pathway. Nat Rev Drug Discov. 2004, 3: 555-564. 10.1038/nrd1441.

Zhang SS, Wei JY, Li C, Barnstable CJ, Fu XY: Expression and activation of STAT proteins during mouse retina development. Exp Eye Res. 2003, 76: 421-431. 10.1016/S0014-4835(03)00002-2.

Yamada E, Tobe T, Yamada H, Okamoto N, Zack DJ, Werb Z, Soloway PD, Campochiaro PA: TIMP-1 promotes VEGF-induced neovascularization in the retina. Histol Histopathol. 2001, 16: 87-97.

Salzmann J, Limb GA, Khaw PT, Gregor ZJ, Webster L, Chignell AH, Charteris DG: Matrix metalloproteinases and their natural inhibitors in fibrovascular membranes of proliferative diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol. 2000, 84: 1091-1096. 10.1136/bjo.84.10.1091.

Rathcke CN, Vestergaard H: YKL-40, a new inflammatory marker with relation to insulin resistance and with a role in endothelial dysfunction and atherosclerosis. Inflamm Res. 2006, 55: 221-227. 10.1007/s00011-006-0076-y.

McFarlane S, Glenn JV, Lichanska AM, Simpson DA, Stitt AW: Characterisation of the advanced glycation endproduct receptor complex in the retinal pigment epithelium. Br J Ophthalmol. 2005, 89: 107-112. 10.1136/bjo.2004.045914.

Stitt AW: The role of advanced glycation in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Exp Mol Pathol. 2003, 75: 95-108. 10.1016/S0014-4800(03)00035-2.

Stitt AW, McGoldrick C, Rice-McCaldin A, McCance DR, Glenn JV, Hsu DK, Liu FT, Thorpe SR, Gardiner TA: Impaired retinal angiogenesis in diabetes: role of advanced glycation end products and galectin-3. Diabetes. 2005, 54: 785-794. 10.2337/diabetes.54.3.785.

Almkvist J, Karlsson A: Galectins as inflammatory mediators. Glycoconj J. 2004, 19: 575-581. 10.1023/B:GLYC.0000014088.21242.e0.

Whitlock NA, Lindsey K, Agarwal N, Crosson CE, Ma JX: Heat shock protein 27 delays Ca2+-induced cell death in a caspase-dependent and -independent manner in rat retinal ganglion cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005, 46: 1085-1091. 10.1167/iovs.04-0042.

Bailey TA, Kanuga N, Romero IA, Greenwood J, Luthert PJ, Cheetham ME: Oxidative stress affects the junctional integrity of retinal pigment epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004, 45: 675-684. 10.1167/iovs.03-0351.

Dawson DW, Volpert OV, Gillis P, Crawford SE, Xu H, Benedict W, Bouck NP: Pigment epithelium-derived factor: a potent inhibitor of angiogenesis. Science. 1999, 285: 245-248. 10.1126/science.285.5425.245.

Duh EJ, Yang HS, Haller JA, De JE, Humayun MS, Gehlbach P, Melia M, Pieramici D, Harlan JB, Campochiaro PA, Zack DJ: Vitreous levels of pigment epithelium-derived factor and vascular endothelial growth factor: implications for ocular angiogenesis. Am J Ophthalmol. 2004, 137: 668-674. 10.1016/S0002-9394(03)01422-3.

Lin PT, Gleeson JG, Corbo JC, Flanagan L, Walsh CA: DCAMKL1 encodes a protein kinase with homology to doublecortin that regulates microtubule polymerization. J Neurosci. 2000, 20: 9152-9161.

Berger UV, Hediger MA: Distribution of peptide transporter PEPT2 mRNA in the rat nervous system. Anat Embryol (Berl). 1999, 199: 439-449. 10.1007/s004290050242.

Hu M, Bruun A, Ehinger B: Expression of GABA transporter subtypes (GAT1, GAT3) in the adult rabbit retina. Acta Ophthalmol Scand. 1999, 77: 255-260. 10.1034/j.1600-0420.1999.770302.x.

Ishikawa A, Ishiguro S, Tamai M: Changes in GABA metabolism in streptozotocin-induced diabetic rat retinas. Curr Eye Res. 1996, 15: 63-71. 10.3109/02713689609017612.

Blackshaw S, Fraioli RE, Furukawa T, Cepko CL: Comprehensive analysis of photoreceptor gene expression and the identification of candidate retinal disease genes. Cell. 2001, 107: 579-589. 10.1016/S0092-8674(01)00574-8.

Xu Y, Ola MS, Berkich DA, Gardner TW, Barber AJ, Palmieri F, Hutson SM, LaNoue KF: Energy sources for glutamate neurotransmission in the retina: absence of the aspartate/glutamate carrier produces reliance on glycolysis in glia. J Neurochem. 2007, 101: 120-131. 10.1111/j.1471-4159.2006.04349.x.

Gong Y, Wang X, Liu J, Shi L, Yin B, Peng X, Qiang B, Yuan J: NSPc1, a mainly nuclear localized protein of novel PcG family members, has a transcription repression activity related to its PKC phosphorylation site at S183. FEBS Lett. 2005, 579: 115-121. 10.1016/j.febslet.2004.11.056.

Sakai T, Hino K, Wada S, Maeda H: Identification of the DNA binding specificity of the human ZNF219 protein and its function as a transcriptional repressor. DNA Res. 2003, 10: 155-165. 10.1093/dnares/10.4.155.

Xu Q, Qaum T, Adamis AP: Sensitive blood-retinal barrier breakdown quantitation using Evans blue. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001, 42: 789-794.

Freeman WM, Nader MA, Nader SH, Robertson DJ, Gioia L, Mitchell SM, Daunais JB, Porrino LJ, Friedman DP, Vrana KE: Chronic cocaine-mediated changes in non-human primate nucleus accumbens gene expression. J Neurochem. 2001, 77: 542-549. 10.1046/j.1471-4159.2001.00252.x.

Allison DB, Cui X, Page GP, Sabripour M: Microarray data analysis: from disarray to consolidation and consensus. Nat Rev Genet. 2006, 7: 55-65. 10.1038/nrg1749.

Consortium MAQC: The MicroArray Quality Control (MAQC) project shows inter- and intraplatform reproducibility of gene expression measurements. Nat Biotechnol. 2006, 24: 1151-1161. 10.1038/nbt1239.

Harris MA, Clark J, Ireland A, Lomax J, Ashburner M, Foulger R, Eilbeck K, Lewis S, Marshall B, Mungall C, Richter J, Rubin GM, Blake JA, Bult C, Dolan M, Drabkin H, Eppig JT, Hill DP, Ni L, Ringwald M, Balakrishnan R, Cherry JM, Christie KR, Costanzo MC, Dwight SS, Engel S, Fisk DG, Hirschman JE, Hong EL, Nash RS, Sethuraman A, Theesfeld CL, Botstein D, Dolinski K, Feierbach B, Berardini T, Mundodi S, Rhee SY, Apweiler R, Barrell D, Camon E, Dimmer E, Lee V, Chisholm R, Gaudet P, Kibbe W, Kishore R, Schwarz EM, Sternberg P, Gwinn M, Hannick L, Wortman J, Berriman M, Wood V, de la CN, Tonellato P, Jaiswal P, Seigfried T, White R: The Gene Ontology (GO) database and informatics resource. Nucleic Acids Res. 2004, 32: D258-D261. 10.1093/nar/gkh066.

Livak KJ, Schmittgen TD: Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001, 25: 402-408. 10.1006/meth.2001.1262.

Thông tin
Thông tin xuất bản

BMC Medical Genomics

Tập 1 Số 1

Thông tin tác giả