Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Vitamin D và Axit S-Farnesylthiosalicylic Có Tác Động Hiệp Lực Đến Sự Tăng Sinh Của Các Tế Bào Sao Gan
Tóm tắt
Các tế bào sao gan (HSCs) có vai trò quan trọng trong sự hình thành sơ hóa gan. Dạng hoạt động của vitamin D, 1,25(OH)2D3, đã được tìm thấy có tác dụng chống tăng sinh và chống sơ hóa ở nhiều mô, bao gồm cả gan. Axit farnesylthiosalicylic (FTS), một chất đối kháng Ras mới, cũng đã được phát hiện có khả năng ức chế sơ hóa gan. Mục đích của nghiên cứu này là để xem xét tác dụng chống tăng sinh và chống sơ hóa của việc điều trị kết hợp 1,25(OH)2D3 và FTS trên các HSCs nuôi cấy nguyên phát. Các HSCs nguyên phát được tách ra từ gan chuột đã được điều trị bằng 1,25(OH)2D3, FTS hoặc sự kết hợp của cả hai. Sự tăng sinh được đánh giá bằng bromodeoxyuridine. Biểu hiện của p-ERK, ERK, Ras-GTP, tổng-Ras, CyclinD1 và các chỉ dấu sơ hóa được đo bằng phân tích western blotting và PCR theo thời gian thực. Độc tính tế bào được đánh giá bằng phương pháp lactate dehydrogenase. Phương pháp điều trị kết hợp đã ức chế sự tăng sinh của HSCs gấp ba lần. Tác dụng này là hiệp lực và không gây độc tế bào. Cùng lúc, phương pháp điều trị kết hợp đã ức chế biểu hiện CyclinD1 khoảng ~2 lần, trong khi 1,25(OH)2D3 hoặc FTS đơn lẻ cho thấy hiệu ứng ức chế thấp hơn đáng kể. Tác dụng của phương pháp điều trị kết hợp đối với biểu hiện CyclinD1 được trung gian thông qua con đường chuyển tín hiệu Ras-GTP và p-ERK. Tác dụng đối với các chỉ dấu sơ hóa cho thấy 1,25(OH)2D3 làm giảm biểu hiện collagen Iα1 khoảng ~40%, FTS khoảng ~50% và phương pháp điều trị kết hợp khoảng ~60%. 1,25(OH)2D3 ức chế biểu hiện chất ức chế mô của metalloproteinases-1 (TIMP-1) khoảng 20%. FTS đơn lẻ hoặc 1,25(OH)2D3 + FTS ức chế biểu hiện TIMP-1 khoảng 60%. FTS ức chế biểu hiện yếu tố tăng trưởng chuyển đổi-β (TGF-β) khoảng 25%, trong khi 1,25(OH)2D3 không có tác dụng. Mặc dù sự kết hợp giữa 1,25(OH)2D3 và FTS không cho thấy tác dụng chống sơ hóa cộng gộp, nhưng nó đã cho thấy tác dụng chống tăng sinh hiệp lực trên các HSCs nguyên phát. Vì vậy, phương pháp điều trị kết hợp có thể có giá trị điều trị tiềm năng trong việc khởi đầu quá trình sơ hóa.
Từ khóa
#HSCs #vitamin D #axit farnesylthiosalicylic #sơ hóa gan #CyclinD1 #TIMP-1 #TGF-βTài liệu tham khảo
Friedman S. The cellular basis of hepatic fibrosis. N Engl J Med. 1993;328:1828–1835.
Crawford JM. Cirrhosis. In: MacSween RNM, Anthony P, Scheuer PJ, Burt AD, Portmann BC, eds. Pathology of the Liver, 4th edn. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2001:575–619.
Eng F, Friedman SL, Fibrogenesis I. New insight into hepatic stellate cell activation; the simple becomes complex. Am J Physiol. 2000;279:G7–G11.
Pinzani P, Marra F, Carloni V. Signal transduction in hepatic stellate cells. Liver. 1998;18:2–23.
Arthur MJ. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000;279:G245–G249.
Friedman S, Arthur MJ. Activation of cultured rat hepatic lipocytes by Kupffer cell conditioned medium. Direct enhancement of matrix synthesis and stimulation of cell proliferation via induction of platelet-derived growth factor receptors. J Clin Invest. 1989;84:1780–1785.
Starkel P, Lambotte L, Sempoux C, De Saeger C, et al. After portal branch ligation in the rat, cellular proliferation is associated with selective induction of Ha-Ras, P53, cycline E, and Cdk. Gut. 2000;49:119–130.
Lavoie JN, L’Allemain G, Brunet A, Muller R, Pouyssegur J. Cyclin D1 expression is regulated positively by the p42/p44 MAPK and negatively by the p38/HOG MAPK pathway. J Biol Chem. 1996;271:20608–20616.
Kato K, Cox AD, Hisaka MM, Graham SM, Buss JE, Der CJ. Isoprenoid addition to Ras protein is the critical modification for its membrane association and transforming activity. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:6403–6407.
Marom M, Haklai R, Ben-Baruch G, Marciano D, Egozi Y, Kloog Y. Selective inhibition of ras-dependent cell growth by farnesyl thiosalicylic acid. J Biol Chem. 1995;270:22263–22270.
Gana-Weisz M, Haklai R, Marciano D, Ben-Baruch G, Kloog Y. A Ras-dislodging antagonist interrupts MAPK activation. Biothem Bioph Res Comm. 1988;239:900–904.
Reif S, Weisz B, Gana-Weisz M, Aeed H, et al. The Ras antagonist, farnesylthiosalicylic acid (FTS), inhibits experimentally-induced liver cirrhosis in rats. J Hepatol. 1999;21:1053–1061.
Zvibel I, Bar-Zohar D, Kloog Y, Oren R, Reif S. The effect of Ras inhibition on the proliferation, apoptosis and matrix metalloproteases activity in rat hepatic stellate cells. Dig Dis Sci. 2008;53:1048–1053.
Reif S, Aeed H, Shilo Y, Reich R, et al. Treatment of thioacetamide-induced liver cirrhosis by the Ras antagonist, farnesylthiosalicylic acid. J Hepatol. 2004;41:235–241.
Spina C, Ton L, Yao M, Maehr H, et al. Selective vitamin D receptor modulators and their effects on colorectal tumor growth. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;103:757–762.
Tan X. Therapeutic role and potential mechanisms of active Vitamin D in renal interstitial fibrosis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;103:491–496.
Ramirez AM, Wongtrakool C, Welch T, et al. Vitamin D inhibition of pro-fibrotic effects of transformation growth factor b1 in lung fibroblasts and epithelial cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;118:142–150.
Abramovitch S, Dahan Bachar L, Sharvit E, Weisman Y, et al. Vitamin D inhibits proliferation and profibrotic marker expression in hepatic stellate cells and decreases thioacetamide-induced liver fibrosis in rats. Gut. 2011;60:1728–1737.
Friedman SL, Roll FJ. Isolation and culture of hepatic lipocytes, Kupffer cells and sinusoidal endothelial cells by density gradient centrifugation with Stractan. Anal Biochem. 1987;161:207–218.
Marciano D, Ben-Baruch G, Marom M, Ego Y, Haklai R, Kloog Y. Farnesyl derivatives of rigid carboxylic acids-inhibitors of ras dependent cell growth. J Med Chem. 1995;38:1267–1272.
Ravid A, Koren R, Narinsky R, Rotem C, Novogrodsky A, Liberman A. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and agents that increase intracellular adenosine 3’,5’-monophosphate synergistically inhibit the mitogenic stimulation of human lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:1687–1692.
Xu J, Kochanek KD, Murphy SL, Tejada-Vera B. Deaths: final data for 2007. Natl Vital Stat Rep. 2010;58:1–136.
Battaller R, Brenner DA. Liver fibrosis. J Clin Invest. 2005;115:209–218.
Grant WB. Epidemiology of disease risks in relation to vitamin D insufficiency. Prog Biophys Mol Biol. 2006;92:65–79.
Ding N, Yu RT, Subramaniam N, Sherman MH, Wilson C, Rao R, Leblanc M, Coulter S, He M, Scott C, Lau SL, Atkins AR, Barish GD, Gunton JE, Liddle C, Downes M, Evans RM. A vitamin D receptor/SMAD genomic circuit gates hepatic fibrotic response. Cell. 2013;153:601–613.
Bouillon R, Bischoff-Ferrari H, Willett W. Vitamin D and health: perspectives from mice and man. J Bone Miner Res. 2008;23: 974–979.
Samuel S, Sitrin MD. Vitamin D’s role in cell proliferation and differentiation. Nutr Rev. 2008;66:116–124.
Hirose M, Nishino T, Obata Y, Nakazawa Y, et al. 22-Oxacalcitriol prevents progression of peritoneal fibrosis in a mouse model. Perit Dial Int. 2012;33:132–142.
Benedetti A, DiSario A, Bendia E, Saccomanno, et al. H-Ras inhibition reduces rat liver fibrosis in vivo. Hepatology. 2000;32:302A.