Phức hợp vimentin/cardiolipin như một mục tiêu kháng nguyên mới của hội chứng kháng phospholipid

Blood - Tập 116 - Trang 2960-2967 - 2010
Elena Ortona1, Antonella Capozzi2, Tania Colasanti1,3, Fabrizio Conti4, Cristiano Alessandri4, Agostina Longo2, Tina Garofalo2, Paola Margutti1, Roberta Misasi2, Munther A. Khamashta5, Graham R.V. Hughes5, Guido Valesini4, Maurizio Sorice2
1Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy
2Dipartimento di Medicina Sperimentale, Sapienza Università di Roma, Rome, Italy
3Istituto San Raffaele Sulmona, L’Aquila, Italy
4Dipartimento di Clinica e Terapia Medica Applicata, Sez Reumatologia, “Sapienza” Università di Roma, Rome, Italy; and
5The Rayne Institute, Guy's, King's and St Thomas' School of Medicine, St Thomas' Hospital, London, United Kingdom

Tóm tắt

AbstractHội chứng kháng phospholipid (APS) là một bệnh tự miễn được đặc trưng bởi sự hình thành huyết khối động mạch và tĩnh mạch, sảy thai tái phát, và sự hiện diện của kháng thể kháng phospholipid (aPL). Tuy nhiên, có thể gặp những bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng của APS nhưng luôn có kết quả xét nghiệm âm tính với aPL (APS âm tính với kháng thể, hay SN-APS). Mục tiêu của nghiên cứu này là xác định các mục tiêu kháng nguyên mới của các kháng thể tự miễn trong bệnh nhân APS, mà cũng có thể được nhận diện trong SN-APS. Chúng tôi đã thử nghiệm huyết thanh của những bệnh nhân SN-APS bằng cách tiếp cận proteomic để phân tích các protein màng bề mặt tế bào nội mô. Huyết thanh từ những bệnh nhân SN-APS đã cho thấy 2 điểm phản ứng tương ứng với vimentin, một protein đã được chứng minh là liên kết với cardiolipin trong ống nghiệm. Kháng thể chống vimentin/cardiolipin đã được thử nghiệm trên 29 bệnh nhân SN-APS, 40 bệnh nhân APS, 30 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, 30 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, 30 bệnh nhân có huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch, và 32 bệnh nhân làm chứng khỏe mạnh. Chúng tôi nhận thấy rằng không chỉ một tỷ lệ lớn bệnh nhân SN-APS mà hầu như tất cả bệnh nhân APS đều có sự hiện diện của kháng thể chống vimentin/cardiolipin. Để xác minh vai trò có thể gây bệnh của các kháng thể tự miễn này, chúng tôi đã chứng minh rằng các kháng thể chống vimentin/cardiolipin tinh chế bằng độ tinh khiết cao đã gây ra sự phosphoryl hóa kinase liên kết thụ thể interleukin và kích hoạt yếu tố nhân κB trong các tế bào nội mô. Kết quả của chúng tôi khuyến khích việc xác định vimentin như một “yếu tố đồng” mới cho aPL, và có thể đại diện cho một công cụ hữu ích chủ yếu trong trường hợp bệnh nhân SN-APS.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Hughes, 1985, The anticardiolipin syndrome., Clin Exp Rheumatol, 3, 285 Hughes, 1986, The anticardiolipin syndrome., J Rheumatol, 13, 486 Wilson, 1999, International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome., Arthritis Rheum, 42, 1309, 10.1002/1529-0131(199907)42:7<1309::AID-ANR1>3.0.CO;2-F Miyakis, 2006, International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)., J Thromb Haemost, 4, 295, 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x Tincani, 1998, Anticardiolipin and anti-beta2 glycoprotein immunoassays in the diagnosis of antiphospholipid syndrome., Clin Exp Rheumatol, 16, 396 Bertolaccini, 2005, Antiphospholipid antibody tests: spreading the net., Ann Rheum Dis, 64, 1639, 10.1136/ard.2005.035824 Galli, 1993, Antiphospholipid antibodies: involvement of protein cofactors., Haematology, 78, 1 Bas de Laat, 2004, β2-glycoprotein I, the playmaker of the antiphospholipid syndrome., Clin Immunol, 112, 161, 10.1016/j.clim.2004.02.012 Sorice, 1994, Protein S antibodies in acquired protein S deficiencies., Blood, 83, 2383, 10.1182/blood.V83.8.2383b.2383b Sorice, 1996, Inhibition of protein S by autoantibodies in patients with acquired protein S deficiency., Thromb Haemost, 75, 555, 10.1055/s-0038-1650320 Oosting, 1993, Antiphospholipid antibodies directed against a combination of phospholipids with prothrombin, protein C, or protein S: an explanation for their pathogenic mechanism?, Blood, 81, 2618, 10.1182/blood.V81.10.2618.2618 Arvieux, 1995, Development of an ELISA for autoantibodies to prothrombin showing their prevalence in patients with lupus anticoagulants., Thromb Haemost, 74, 1120, 10.1055/s-0038-1649891 Kaburaki, 1997, Clinical significance of anti-annexin V antibodies in patients with systemic lupus erythematosus., Am J Hematol, 54, 209, 10.1002/(SICI)1096-8652(199703)54:3<209::AID-AJH6>3.0.CO;2-# Salle, 2008, Anti-annexin II antibodies in systemic autoimmune diseases and antiphospholipid syndrome., J Clin Immunol, 28, 291, 10.1007/s10875-008-9188-1 Kobayashi, 1998, A lipid associated with the antiphospholipid syndrome regulates endosome structure and function., Nature, 392, 193, 10.1038/32440 Alessandri, 2005, Anti-lysobisphosphatidic acid antibodies in patients with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus., Clin Exp Immunol, 140, 173, 10.1111/j.1365-2249.2005.02727.x Sorice, 1994, Detection of antiphospholipid antibodies by immunostaining on thin layer chromatography plates., J Immunol Methods, 173, 49, 10.1016/0022-1759(94)90282-8 Miret, 1997, Antiphospholipid syndrome without antiphospholipid antibodies at the time of the thrombotic event: transient ‘seronegative’ antiphospholipid syndrome?, Clin Exp Rheumatol, 15, 541 Hughes, 2003, Seronegative antiphospholipid syndrome., Ann Rheum Dis, 62, 1127, 10.1136/ard.2003.006163 Raschi, 2003, Role of the MyD88 transduction signalling pathway in endothelial activation by antiphospholipid antibodies., Blood, 101, 3495, 10.1182/blood-2002-08-2349 Meroni, 2004, Endothelial cell activation by antiphospholipid antibodies., Clin Immunol, 112, 169, 10.1016/j.clim.2004.02.015 Meroni, 2004, Innate immunity in the antiphospholipid syndrome: role of the Toll-like receptors in endothelial cell activation by antiphospholipid antibodies., Autoimm Rev, 3, 510, 10.1016/j.autrev.2004.07.007 Edgell, 1983, Permanent cell line expressing human factor VIII-related antigen established by hybridization., Proc Natl Acad Sci U S A, 80, 3734, 10.1073/pnas.80.12.3734 Folch, 1957, A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues., J Biol Chem, 226, 497, 10.1016/S0021-9258(18)64849-5 Perides, 1987, Electrostatic and hydrophobic interactions of the intermediate filament protein vimentin and its amino terminus with lipid bilayers., J Biol Chem, 262, 13742, 10.1016/S0021-9258(19)76489-8 Harris, 1990, The second international anti-cardiolipin standardization workshop/The Kaps Group., Am J Clin Pathol, 94, 476, 10.1093/ajcp/94.4.476 Margutti, 2007, Autoantibodies to the C-terminal subunit of RLIP76 induce oxidative stress and endothelial cell apoptosis in immune-mediated vascular diseases and atherosclerosis., Blood, 111, 4559, 10.1182/blood-2007-05-092825 Nourbakhsh, 2001, The NF-kappa b repressing factor is involved in basal repression and interleukin (IL)-1-induced activation of IL-8 transcription by binding to a conserved NF-kappa b-flanking sequence element., J Biol Chem, 276, 4501, 10.1074/jbc.M007532200 Hughes, 2008, Hughes syndrome (the antiphospholipid syndrome): ten clinical lessons., Autoimmun Rev, 7, 262, 10.1016/j.autrev.2007.11.017 Bertolaccini, 2005, Diagnosis of antiphospholipid syndrome., Nat Clin Pract Rheumatol, 1, 40, 10.1038/ncprheum0017 Shoenfeld, 2008, Autoantibody explosion in antiphospholipid syndrome., J Autoimmun, 30, 74, 10.1016/j.jaut.2007.11.011 Lazurova, 2007, Severe limb necrosis: primary thrombotic microangiopathy or ”seronegative“ catastrophic antiphospholipid syndrome? A diagnostic dilemma., Clin Rheumatol, 26, 1737, 10.1007/s10067-006-0487-8 Sanmarco, 2009, Clinical significance of antiphosphatidylethanolamine antibodies in the so-called “seronegative antiphospholipid syndrome.”, Autoimmun Rev, 9, 90, 10.1016/j.autrev.2009.03.007 Moisan, 2006, Cell surface expression of intermediate filament proteins vimentin and lamin B1 in human neutrophil spontaneous apoptosis., J Leukoc Biol, 79, 489, 10.1189/jlb.0405190 Boilard, 2003, Identification of an autoantigen on the surface of apoptotic human T cells as a new protein interacting with inflammatory group IIA phospholipase A2., Blood, 102, 2901, 10.1182/blood-2002-12-3702 Mor-Vaknin, 2003, Vimentin is secreted by activated macrophages., Nat Cell Biol, 5, 59, 10.1038/ncb898 Podor, 2002, Vimentin exposed on activated platelets and platelet microparticles localizes vitronectin and plasminogen activator inhibitor complexes on their surface., J Biol Chem, 277, 7529, 10.1074/jbc.M109675200 Xu, 2004, The endothelial cell-specific antibody PAL-E identifies a secreted form of vimentin in the blood vasculature., Mol Cell Biol, 24, 9198, 10.1128/MCB.24.20.9198-9206.2004 Bryant, 2006, Group A streptococcal myonecrosis: increased vimentin expression after skeletal-muscle injury mediates the binding of Streptococcus pyogenes., J Infect Dis, 193, 1685, 10.1086/504261 Huet, 2006, SC5 mAb represents a unique tool for the detection of extracellular vimentin as a specific marker of Sezary cells., J Immunol, 176, 652, 10.4049/jimmunol.176.1.652 Thebault, 2002, Orderly pattern of development of the autoantibody response in (New Zealand White × BXSB) F1 lupus mice: characterization of target antigens and antigen spreading by two-dimensional gel electrophoresis and mass spectrometry., J Immunol, 169, 4046, 10.4049/jimmunol.169.7.4046 Blaschek, 1988, Relation of antivimentin antibodies to anticardiolipin antibodies in systemic lupus erythematosus., Ann Rheum Dis, 47, 708, 10.1136/ard.47.9.708 Mahesh, 2007, Autoantibodies to vimentin cause accelerated rejection of cardiac allografts., Am J Pathol, 170, 1415, 10.2353/ajpath.2007.060728 Leong, 2008, Vimentin autoantibodies induce platelet activation and formation of platelet-leukocyte conjugates via platelet-activating factor., J Leukoc Biol, 83, 263, 10.1189/jlb.0607339 Sorice, 2007, Anti-beta2-glycoprotein I antibodies induce monocyte release of tumor necrosis factor alpha and tissue factor by signal transduction pathways involving lipid rafts., Arthritis Rheum, 56, 2687, 10.1002/art.22802 Sorice, 2000, Cardiolipin on the surface of apoptotic cells as possible trigger for antiphospholipid antibodies., Clin Exp Immunol, 122, 277, 10.1046/j.1365-2249.2000.01353.x Sorice, 2004, Cardiolipin and its metabolites move from mitochondria to other cellular membranes during death receptor-mediated apoptosis., Cell Death Differ, 11, 1133, 10.1038/sj.cdd.4401457