Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và nephrin tương tác và giảm apoptosis ở tế bào podocyte người

American Journal of Physiology - Renal Physiology - Tập 288 Số 1 - Trang F48-F57 - 2005
Rebecca R. Foster1, Moin A. Saleem2, Peter W. Mathieson2, David O. Bates, Steven J. Harper
1Microvascular Research Laboratories, Department of Physiology, University of Bristol, Preclinical Veterinary School, Southwell St., Bristol BS2 8EJ, UK.
2Bristol Renal

Tóm tắt

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) có tác dụng chống độc tế bào ở tế bào podocyte. Hơn nữa, người ta đã gợi ý rằng nephrin, một phân tử liên kết tế bào của màng khe podocyte, có thể góp phần vào cơ chế chống chết theo chương trình ở các tế bào này. Do đó, chúng tôi đã nghiên cứu xem liệu VEGF có tín hiệu để giảm apoptosis và vai trò của nephrin trong cơ chế sống còn này hay không. Phân tích tế bào dòng cho thấy rằng các tế bào podocyte có đột biến nephrin có tỷ lệ apoptosis cao hơn đáng kể. Mặc dù VEGF đã giảm apoptosis trong tế bào podocyte người được duy trì điều kiện vô tận [loại hoang dã (WT)] đến 18.1% so với kiểm soát (P < 0.001), nhưng nó không thể thực hiện điều này ở các tế bào podocyte người bị thiếu nephrin. Hơn nữa, phương pháp Western blot và phát hiện miễn dịch với kháng thể chống nephrin cho thấy sự phosphoryl hóa của nephrin, so với các tế bào WT bị đói huyết tương, đã tăng đáng kể (tỉ lệ 3.36 ± 1.2 so với kiểm soát, P < 0.05) sau điều trị bằng VEGF và giảm đáng kể khi điều trị bằng kháng thể đơn dòng trung hòa VEGF (mAb) (tỉ lệ 0.2 ± 0.09 so với kiểm soát, P < 0.05). Đường tín hiệu AKT đã được cho là liên quan đến sự ức chế apoptosis do nephrin trung gian ở các tế bào đã chuyển gen, nhưng vai trò của đường này chưa bao giờ được chứng minh rõ ràng ở các tế bào podocyte. Đáng ngạc nhiên, VEGF ngoại sinh đã giảm phosphoryl hóa AKT/PKB trong các tế bào podocyte bình thường nhưng lại làm tăng phosphoryl hóa này trong các tế bào podocyte thiếu nephrin. Do đó, chúng tôi giả định rằng VEGF ngoại sinh và nội sinh (xuất phát từ podocyte) đều có thể kích thích phosphoryl hóa nephrin và qua hành động này có thể ngăn chặn apoptosis của tế bào podocyte. Tuy nhiên, sự tham gia của AKT trong phản ứng sống còn này ở các tế bào podocyte người bình thường vẫn chưa rõ ràng.

Từ khóa

#Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu #nephrin #podocyte #apoptosis #phosphoryl hóa #đường tín hiệu AKT

Tài liệu tham khảo

Bachelder RE, Crago A, Chung J, Wendt MA, Shaw LM, Robinson G, and Mercurio AM.Vascular endothelial growth factor is an autocrine survival factor for neuropilin-expressing breast carcinoma cells.Cancer Res61: 5736–5740, 2001.

10.1136/jcp.52.10.735

10.1152/ajpheart.1996.271.6.H2520

10.1002/humu.1111

10.1016/j.devcel.2004.06.007

10.2337/diabetes.52.12.2959

10.1182/blood-2002-07-2184

10.1186/1471-2091-3-32

10.1152/ajprenal.00337.2003

10.1126/science.1312256

10.1172/JCI17423

10.1016/S0165-5728(02)00315-6

10.1152/ajprenal.00276.2002

10.1074/jbc.274.23.16349

10.1038/nature00821

10.1016/S0002-9440(10)63499-2

10.1042/cs1010439

10.1128/MCB.23.14.4917-4928.2003

10.1016/S0898-6568(01)00209-1

Jackson MW, Roberts JS, Heckford SE, Ricciardelli C, Stahl J, Choong C, Horsfall DJ, and Tilley WD.A potential autocrine role for vascular endothelial growth factor in prostate cancer.Cancer Res62: 854–859, 2002.

10.1016/S1097-2765(00)80057-X

10.1016/S0002-9440(10)63590-0

10.1152/ajpheart.1993.265.2.H586

10.1046/j.1523-1755.2003.00097.x

Le Gouill S, Podar K, Amiot M, Hideshima T, Chauhan D, Itshitsuka K, Kumar S, Raje N, Richardson PG, Harousseau JL, and Anderson KC.VEGF induces MCL-1 upregulation and protects multiple myeloma cells against apoptosis.Blood2004.

10.1126/science.2479986

10.1124/mol.64.5.1029

10.1172/JCI200318242

10.1093/hmg/10.23.2637

10.1016/S0006-2952(03)00256-9

10.1074/jbc.M111085200

10.1073/pnas.98.2.646

10.1073/pnas.90.16.7533

10.1172/JCI17712

Saleem MA, O'Hare MJ, Reiser J, Coward RJ, Inward CD, Farren T, Xing CY, Ni L, Mathieson PW, and Mundel P.A conditionally immortalized human podocyte cell line demonstrating nephrin and podocin expression.J Am Soc Nephrol13: 630–638, 2002.

10.1126/science.286.5438.312

10.1097/01.ASN.0000033277.32822.23

10.1074/jbc.C300012200

Thomas S, Vanuystel J, Gruden G, Rodriguez V, Burt D, Gnudi L, Hartley B, and Viberti G.Vascular endothelial growth factor receptors in human mesangium in vitro and in glomerular disease.J Am Soc Nephrol11: 1236–1243, 2000.

10.1097/00041552-200107000-00009

10.1074/jbc.M301689200

10.1046/j.1365-2184.2003.00267.x

Woolard J, Wang W-Y, Qiu Y, Bevan HS, Morbidelli L, Pritchard Jones RO, Shields JD, Cui T-G, Sugiono M, Waine E, Perrin RM, Foster RR, Digby-Bell J, Whittles CE, Mushens R, Gillatt DA, Ziche M, Harper SJ, and Bates DO.Inhibitory VEGF splice variants. VEGF165b, and inhibitory vascular endothelial growth factor splice variant: mechanism of action, in vivo effect on angiogenesis and endogenous protein expression.Cancer Res.In press.

Thông tin
Thông tin xuất bản

American Journal of Physiology - Renal Physiology

Tập 288 Số 1

F48-F57

Thông tin tác giả