Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Axit Valproic tăng cường apoptosis do fludarabine gây ra thông qua ROS và liên quan đến giảm hoạt động của AKT và ATM trong các tế bào u lympho B
Tóm tắt
Các chất ức chế histone deacetylase (HDAC) đã được chứng minh là có tác dụng cộng sinh với một số thuốc độc tế bào trong các tế bào bạch cầu lympho. Trong bệnh bạch cầu lympho mãn tính (CLL), liệu pháp điều trị đầu tay dựa trên sự kết hợp giữa fludarabine, một chất tương tự nucleoside, và rituximab, một kháng thể đơn dòng chống CD20, và hiện tại không có chất ức chế HDAC nào được sử dụng để quản lý CLL. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi phát hiện rằng việc bổ sung axit valproic (VPA), một chất ức chế HDAC, làm tăng chết tế bào trong các dòng tế bào xuất phát từ u tế bào B, BJAB, NALM-6 và I-83. Sự gia tăng apoptosis này đã gây ra sự giải phóng cytochrome c từ ty thể, sự kích hoạt các caspase, và sự tăng lên của các loài oxy phản ứng (ROS). Việc bổ sung một chất làm sạch ROS đã ức chế cái chết tế bào do sự kết hợp VPA-fludarabine gây ra. Ngược lại, việc chặn con đường thụ thể chết không làm ức chế VPA làm tăng apoptosis do fludarabine gây ra. Sự kết hợp giữa điều trị VPA và fludarabine đã làm giảm cả mức độ AKT tổng cộng và phosphoryl hóa, một protein chống apoptosis quan trọng, và ATM, một protein thiết yếu trong phản ứng tổn thương DNA. Việc ức chế hóa học AKT hoặc ATM là đủ để tăng cường apoptosis do fludarabine gây ra. Tiếp theo, chúng tôi đã kiểm tra mẫu bệnh phẩm từ một thử nghiệm lâm sàng địa phương trong đó các bệnh nhân CLL tái phát được điều trị bằng VPA và xem xét các tác động của VPA lên AKT và ATM trong cơ thể. Sau 30 ngày, có sự giảm mức độ ATM ở ba trong bốn bệnh nhân được điều trị, trong khi phosphoryl hóa AKT chỉ giảm ở một bệnh nhân. Tổng hợp lại, VPA làm giảm mức độ ATM, do đó làm tăng cái chết tế bào phụ thuộc vào ROS thông qua con đường apoptotic ty thể khi kết hợp với fludarabine.
Từ khóa
#Histone deacetylase #ức chế HDAC #bạch cầu lympho mãn tính #fludarabine #apoptosis #AKT #ATM #ROSTài liệu tham khảo
Elter T, Hallek M, Engert A (2006) Fludarabine in chronic lymphocytic leukaemia. Expert Opin Pharmacother 7(12):1641–1651. doi:10.1517/14656566.7.12.1641
Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, Hensel M, Hopfinger G, Hess G, von Grünhagen U, Bergmann M, Catalano J, Zinzani PL, Caligaris-Cappio F, Seymour JF, Berrebi A, Jäger U, Cazin B, Trneny M, Westermann A, Wendtner CM, Eichhorst BF, Staib P, Bühler A, Winkler D, Zenz T, Böttcher S, Ritgen M, Mendila M, Kneba M, Döhner H, Stilgenbauer S (2010) Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 376(9747):1164–1174
Mihelic R, Kaufman J, Lonial S, Flowers C (2007) Maintenance therapy in lymphoma. Clin lymphoma Myeloma 7(8):507–513
Anderson VR, Perry CM (2007) Fludarabine: a review of its use in non-Hodgkin’s lymphoma. Drugs 67(11):1633–1655
Elknerova K, Myslivcova D, Lacinova Z, Marinov I, Uherkova L, Stockbauer P (2011) Epigenetic modulation of gene expression of human leukemia cell lines: induction of cell death and senescence. Neoplasma 58(1):35–44
Byrd JC, Marcucci G, Parthun MR, Xiao JJ, Klisovic RB, Moran M, Lin TS, Liu S, Sklenar AR, Davis ME, Lucas DM, Fischer B, Shank R, Tejaswi SL, Binkley P, Wright J, Chan KK, Grever MR (2005) A phase 1 and pharmacodynamic study of depsipeptide (FK228) in chronic lymphocytic leukemia and acute myeloid leukemia. Blood 105(3):959–967. doi:10.1182/blood-2004-05-1693
Blum KA, Advani A, Fernandez L, Van Der Jagt R, Brandwein J, Kambhampati S, Kassis J, Davis M, Bonfils C, Dubay M, Dumouchel J, Drouin M, Lucas DM, Martell RE, Byrd JC (2009) Phase II study of the histone deacetylase inhibitor MGCD0103 in patients with previously treated chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 147(4):507–514. doi:10.1111/j.1365-2141.2009.07881.x
Gottlicher M, Minucci S, Zhu P, Kramer OH, Schimpf A, Giavara S, Sleeman JP, Lo Coco F, Nervi C, Pelicci PG, Heinzel T (2001) Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells. EMBO J 20(24):6969–6978
Gurvich N, Tsygankova OM, Meinkoth JL, Klein PS (2004) Histone deacetylase is a target of valproic acid-mediated cellular differentiation. Cancer Res 64(3):1079–1086. doi:10.1158/0008-5472.can-03-0799
Bantscheff M, Hopf C, Savitski MM, Dittmann A, Grandi P, Michon A-M, Schlegl J, Abraham Y, Becher I, Bergamini G, Boesche M, Delling M, Dumpelfeld B, Eberhard D, Huthmacher C, Mathieson T, Poeckel D, Reader V, Strunk K, Sweetman G, Kruse U, Neubauer G, Ramsden NG, Drewes G (2011) Chemoproteomics profiling of HDAC inhibitors reveals selective targeting of HDAC complexes. Nat Biotech 29(3):255–265
Bouzar AB, Boxus M, Defoiche J, Berchem G, Macallan D, Pettengell R, Willis F, Burny A, Lagneaux L, Bron D, Chatelain B, Chatelain C, Willems L (2009) Valproate synergizes with purine nucleoside analogues to induce apoptosis of B-chronic lymphocytic leukaemia cells. Br J Haematol 144(1):41–52. doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07426.x
Lagneaux L, Gillet N, Stamatopoulos B, Delforge A, Dejeneffe M, Massy M, Meuleman N, Kentos A, Martiat P, Willems L, Bron D (2007) Valproic acid induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells through activation of the death receptor pathway and potentiates TRAIL response. Exp Hematol 35(10):1527–1537. doi:10.1016/j.exphem.2007.06.014
Stamatopoulos B, Meuleman N, De Bruyn C, Mineur P, Martiat P, Bron D, Lagneaux L (2009) Antileukemic activity of valproic acid in chronic lymphocytic leukemia B cells defined by microarray analysis. Leukemia 23(12):2281–2289
Bokelmann I, Mahlknecht U (2008) Valproic acid sensitizes chronic lymphocytic leukemia cells to apoptosis and restores the balance between pro- and antiapoptotic proteins. Mol Med 14(1–2):20–27. doi:10.2119/2007-00084.Bokelmann
Johnston JB, Kabore AF, Strutinsky J, Hu X, Paul JT, Kropp DM, Kuschak B, Begleiter A, Gibson SB (2003) Role of the TRAIL//APO2-L death receptors in chlorambucil- and fludarabine-induced apoptosis in chronic lymphocytic leukemia. Oncogene 22(51):8356–8369
Riccardi C, Nicoletti I (2006) Analysis of apoptosis by propidium iodide staining and flow cytometry. Nat Protocols 1(3):1458–1461
Yoon JY, Szwajcer D, Ishdorj G, Benjaminson P, Kumar R, Johnston J, Xaio W, Gibson SB (2013) Synergistic apoptotic response between valproic acid and fludarabine in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells involves the lysosomal protease cathepsin B. Blood Cancer J (Accepted)
Kabore AF, Johnston JB, Gibson SB (2004) Changes in the apoptotic and survival signaling in cancer cells and their potential therapeutic implications. Curr Cancer Drug Targets 4(2):147–163
Henson ES, Johnston JB, Gibson SB (2008) The role of TRAIL death receptors in the treatment of hematological malignancies. Leuk Lymphoma 49(1):27–35
Inoue S, Mai A, Dyer MJS, Cohen GM (2006) Inhibition of histone deacetylase class I but not class II is critical for the sensitization of leukemic cells to tumor necrosis factor–related apoptosis-inducing ligand–induced apoptosis. Cancer Res 66(13):6785–6792. doi:10.1158/0008-5472.can-05-4563
Inoue S, MacFarlane M, Harper N, Wheat LMC, Dyer MJS, Cohen GM (2004) Histone deacetylase inhibitors potentiate TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis in lymphoid malignancies. Cell Death Differ 11(S2):S193–S206
Chen C-S, Weng S-C, Tseng P-H, Lin H-P, Chen C-S (2005) Histone acetylation-independent effect of histone deacetylase inhibitors on akt through the reshuffling of protein phosphatase 1 complexes. J Biol Chem 280(46):38879–38887. doi:10.1074/jbc.M505733200
Gupta M, Ansell SM, Novak AJ, Kumar S, Kaufmann SH, Witzig TE (2009) Inhibition of histone deacetylase overcomes rapamycin-mediated resistance in diffuse large B-cell lymphoma by inhibiting Akt signaling through mTORC2. Blood 114(14):2926–2935. doi:10.1182/blood-2009-05-220889
Lagace DC, Nachtigal MW (2004) Inhibition of histone deacetylase activity by valproic acid blocks adipogenesis. J Biol Chem 279(18):18851–18860. doi:10.1074/jbc.M312795200
Furman RR, Asgary Z, Mascarenhas JO, Liou HC, Schattner EJ (2000) Modulation of NF-kappa B activity and apoptosis in chronic lymphocytic leukemia B cells. J Immunol 164:2200–2206
Bhalla S, Balasubramanian S, David K, Sirisawad M, Buggy J, Mauro L, Prachand S, Miller R, Gordon LI, Evens AM (2009) PCI-24781 induces caspase and reactive oxygen species–dependent apoptosis through NF-κB mechanisms and is synergistic with bortezomib in lymphoma cells. Clin Cancer Res 15(10):3354–3365. doi:10.1158/1078-0432.ccr-08-2365
Dai Y, Rahmani M, Dent P, Grant S (2005) Blockade of histone deacetylase inhibitor-induced RelA/p65 acetylation and NF-κB activation potentiates apoptosis in leukemia cells through a process mediated by oxidative damage, XIAP downregulation, and c-Jun N-terminal kinase 1 Activation. Mol Cell Biol 25(13):5429–5444. doi:10.1128/mcb.25.13.5429-5444.2005
Horie R, Watanabe M, Okamura T, Taira M, Shoda M, Motoji T, Utsunomiya A, Watanabe T, Higashihara M, Umezawa K (2006) DHMEQ, a new NF-[kappa]B inhibitor, induces apoptosis and enhances fludarabine effects on chronic lymphocytic leukemia cells. Leukemia 20(5):800–806
Ciccia A, Elledge SJ (2010) The DNA damage response: making it safe to play with knives. Mol Cell 40(2):179–204. doi:10.1016/j.molcel.2010.09.019
Sha K, Winn LM (2010) Characterization of valproic acid-initiated homologous recombination. Birth Defects Res B 89(2):124–132. doi:10.1002/bdrb.20236
Harikrishnan KN, Karagiannis TC, Chow MZ, El-Osta A (2008) Effect of valproic acid on radiation-induced DNA damage in euchromatic and heterochromatic compartments. Cell Cycle 7(4):468–476
Hickson I, Zhao Y, Richardson CJ, Green SJ, Martin NMB, Orr AI, Reaper PM, Jackson SP, Curtin NJ, Smith GCM (2004) Identification and characterization of a novel and specific inhibitor of the ataxia-telangiectasia mutated kinase ATM. Cancer Res 64(24):9152–9159. doi:10.1158/0008-5472.can-04-2727
Cheung M, Testa JR (2013) Diverse mechanisms of AKT pathway activation in human malignancy. Curr Cancer Drug Targets 13(3):234–244
Chen J, Ghazawi F, Bakkar W, Li Q (2006) Valproic acid and butyrate induce apoptosis in human cancer cells through inhibition of gene expression of Akt/protein kinase B. Mol Cancer 5(1):71
Mologni L, Cleris L, Magistroni V, Piazza R, Boschelli F, Formelli F, Gambacorti-Passerini C (2009) Valproic acid enhances bosutinib cytotoxicity in colon cancer cells. Int J Cancer 124(8):1990–1996. doi:10.1002/ijc.24158
De Sarno P, Li X, Jope RS (2002) Regulation of Akt and glycogen synthase kinase-3β phosphorylation by sodium valproate and lithium. Neuropharmacology 43(7):1158–1164. doi:10.1016/s0028-3908(02)00215-0
Woyach JA, Johnson AJ, Byrd JC (2012) The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL. Blood 120(6):1175–1184. doi:10.1182/blood-2012-02-362624
Iwasaki H, Huang P, Keating MJ, Plunkett W (1997) Differential incorporation of ara-C, gemcitabine, and fludarabine into replicating and repairing DNA in proliferating human leukemia cells. Blood 90(1):270–278
White EL, Shaddix SC, Brockman RW, Bennett LL (1982) Comparison of the actions of 9-β-d-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine and 9-β-d-arabinofuranosyladenine on target enzymes from mouse tumor cells. Cancer Res 42(6):2260–2264
Rosenwald A, Chuang EY, Davis RE, Wiestner A, Alizadeh AA, Arthur DC, Mitchell JB, Marti GE, Fowler DH, Wilson WH, Staudt LM (2004) Fludarabine treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia induces a p53-dependent gene expression response. Blood 104(5):1428–1434. doi:10.1182/blood-2003-09-3236
Weston VJ, Oldreive CE, Skowronska A, Oscier DG, Pratt G, Dyer MJS, Smith G, Powell JE, Rudzki Z, Kearns P, Moss PAH, Taylor AMR, Stankovic T (2010) The PARP inhibitor olaparib induces significant killing of ATM-deficient lymphoid tumor cells in vitro and in vivo. Blood 116(22):4578–4587. doi:10.1182/blood-2010-01-265769
Eichhorst B, Goede V, Hallek M (2009) Treatment of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 50(2):171–178. doi:10.1080/10428190802688517