Tính linh hoạt phụ thuộc vào VEGF của các mao mạch có lỗ ở vi tuần hoàn bình thường ở người lớn
Tóm tắt
Khác với giai đoạn phát triển, các mạch máu ở người trưởng thành thường không cần VEGF cho chức năng bình thường. Tuy nhiên, VEGF là yếu tố sống còn cho nhiều mạch máu trong khối u, và có những manh mối cho thấy một số mạch máu bình thường cũng có thể phụ thuộc vào VEGF. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tìm cách xác định các giường mạch nào, nếu có, ở chuột trưởng thành phụ thuộc vào VEGF để tồn tại. Các con chuột được điều trị bằng một chất ức chế tyrosine kinase thụ thể VEGF (VEGFR) nhỏ hoặc các VEGFR hòa tan trong 1-3 tuần. Các mạch máu được đánh giá thông qua nhuộm miễn dịch histochemistry hoặc kính hiển vi điện tử quét hoặc truyền. Trong một nghiên cứu về 17 cơ quan bình thường sau khi ức chế VEGF, chúng tôi phát hiện sự thoái triển mao mạch đáng kể ở các tiểu đảo tụy, tuyến giáp, vỏ tuyến thượng thận, tuyến yên, đám rối màng mạch, nhung mao ruột non, và mô mỡ mào tinh. Mức độ thoái triển phụ thuộc liều và thay đổi từ cơ quan này sang cơ quan khác, với mức tối đa là 68% ở tuyến giáp, nhưng lại ít hơn ở các cơ quan bình thường so với các khối u ở chuột transgenic RIP-Tag2 hoặc ở ung thư phổi Lewis. Các mao mạch phụ thuộc vào VEGF có lỗ, biểu hiện mức cao của cả VEGFR-2 và VEGFR-3, và có phủ tế bào pericyte bình thường. Các mao mạch tồn tại ở các cơ quan bị ảnh hưởng có ít lỗ hơn và ít biểu hiện VEGFR hơn. Tất cả các con chuột đều có vẻ khỏe mạnh, nhưng nhiều thay đổi sinh lý rõ rệt, bao gồm khả năng xử lý glucose trong máu hiệu quả hơn, đi kèm với một số chế độ ức chế VEGF. Một cách đáng chú ý, hầu hết các mao mạch ở tuyến giáp đã hồi phục trong vòng 2 tuần sau khi dừng điều trị trong 1 tuần. Những phát hiện của chúng tôi về sự phụ thuộc của các mao mạch có lỗ bình thường vào VEGF và sự phục hồi nhanh chóng sau khi thoái triển cho thấy tính linh hoạt của vi tuần hoàn ở người lớn.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Benjamin LE, Hemo I, and Keshet E.A plasticity window for blood vessel remodelling is defined by pericyte coverage of the preformed endothelial network and is regulated by PDGF-B and VEGF.Development125: 1591–1598, 1998.
Bicknell Rand Harris AL.Anticancer strategies involving the vasculature: vascular targeting and the inhibition of angiogenesis.Semin Cancer Biol3: 399–407, 1992.
Drevs J, Muller-Driver R, Wittig C, Fuxius S, Esser N, Hugenschmidt H, Konerding MA, Allegrini PR, Wood J, Hennig J, Unger C, and Marmé D.PTK787/ZK 222584, a specific vascular endothelial growth factor-receptor tyrosine kinase inhibitor, affects the anatomy of the tumor vascular bed and the functional vascular properties as detected by dynamic enhanced magnetic resonance imaging.Cancer Res62: 4015–4022, 2002.
Fong TA, Shawver LK, Sun L, Tang C, App H, Powell TJ, Kim YH, Schreck R, Wang X, Risau W, Ullrich A, Hirth KP, and McMahon G.SU5416 is a potent and selective inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor (Flk-1/KDR) that inhibits tyrosine kinase catalysis, tumor vascularization, and growth of multiple tumor types.Cancer Res59: 99–106, 1999.
Gerber HP, Hillan KJ, Ryan AM, Kowalski J, Keller GA, Rangell L, Wright BD, Radtke F, Aguet M, and Ferrara N.VEGF is required for growth and survival in neonatal mice.Development126: 1149–1159, 1999.
Hu-Lowe D, Heller D, Brekken J, Feely R, Amundson K, Haines M, Troche G, Kim Y, Gonzalez D, Herrman M, Batago M, Vekich S, Kania R, McTigue M, Gregory S, Bender S, and Shalinsky D.Pharmacological activities of AG-013736, a small molecule inhibitor of VEGF/PDGF receptor tyrosine kinases.Proc Am Assoc Cancer Res43: A5357, 2002.
Laird AD, Vajkoczy P, Shawver LK, Thurnher A, Liang C, Mohammadi M, Schlessinger J, Ullrich A, Hubbard SR, Blake RA, Fong TAT, Strawn LM, Sun L, Tang C, Hawtin R, Tang F, Shenoy N, Hirth KP, McMahon G, and Cherrington JM.SU6668 is a potent antiangiogenic and antitumor agent that induces regression of established tumors.Cancer Res60: 4152–4160, 2000.
Palade GE, Simionescu M, and Simionescu N.Structural aspects of the permeability of the microvascular endothelium.Acta Physiol Scand Suppl463: 11–32, 1979.
Renkin EM.Relation of capillary morphology to transport of fluid and large molecules: a review.Acta Physiol Scand Suppl463: 81–91, 1979.
Roberts WGand Palade GE.Increased microvascular permeability and endothelial fenestration induced by vascular endothelial growth factor.J Cell Sci108: 2369–2379, 1995.
Simionescu Mand Simionescu N.Ultrastructure of the microvascular wall: functional correlations. In:Microcirculation: Part 1, edited by Renkin EM and Michel CC. Bethesda, MD: Am. Physiol. Soc. 1984, p. 41–101.
Vuorela P, Helske S, Hornig C, Alitalo K, Weich H, and Halmesmaki E.Amniotic fluid-soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in preeclampsia.Obstet Gynecol95: 353–357, 2000.