Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Chất chuyển hóa tryptophan norharman do Lactobacillus nuôi cấy tiết ra làm giảm cơn viêm tụy cấp như một chất đối kháng của histone deacetylases
Tóm tắt
Bệnh nhân mắc chứng viêm tụy cấp (AP) thể hiện các kiểu hình vi sinh vật đường ruột đặc trưng liên quan đến mức độ nghiêm trọng. Vi sinh vật đường ruột và cơ thể tương tác chủ yếu thông qua các chất chuyển hóa; tiếc là, còn rất ít điều được biết về vai trò của chúng trong các mạng lưới sinh học của AP. Nghiên cứu này khảo sát cách mà các chất chuyển hóa của vi khuẩn đường ruột điều chỉnh hệ thống miễn dịch bẩm sinh trong sự gia tăng của AP. Trong AP, các biến đổi của vi sinh vật đường ruột đã được phát hiện thông qua phân tích vi sinh vật, và các chất chuyển hóa Lactobacillus của tryptophan đã được xác định bằng sắc ký lỏng khối phổ ghép nối (LC–MS/MS). Bằng cách nuôi cấy Lactobacillus với tryptophan, các chất chuyển hóa khác biệt đã được phát hiện bằng LC–MS/MS. Các tế bào RAW264.7 bị kích thích bằng lipopolysaccharide (LPS) và chuột bị AP do cerulein và LPS gây ra đã được sử dụng để đánh giá hiệu ứng sinh học của norharman lên sự kích hoạt tế bào M1 đại thực bào trong sự phát triển của AP. Hơn nữa, giải trình tự RNA và metabolomics lipit đã được sử dụng để sàng lọc các mục tiêu và đường dẫn điều trị của norharman. Phương pháp kính hiển vi huỳnh quang đã được sử dụng để phát hiện cấu trúc của các cụm lipit. Phân tích docking phân tử được áp dụng để dự đoán tương tác giữa norharman và HDACs. Các thử nghiệm thích ứng reporter luciferase và miễn dịch kết tủa cromatin (ChIP) đã được sử dụng để khám phá cơ chế trực tiếp của norharman trong việc thúc đẩy biểu hiện Rftn1. Thêm vào đó, chuột đột biến gen Rftn1 đặc hiệu cho dòng tủy đã được sử dụng để xác thực vai trò của Rftn1 và tác động đảo ngược của norharman. AP gây ra sự rối loạn của vi sinh vật đường ruột và các chất chuyển hóa của chúng, dẫn đến sự ức chế của con đường chuyển hóa tryptophan do Lactobacillus điều hòa. Các chất chuyển hóa Lactobacillus của tryptophan, norharman, đã ức chế sự giải phóng yếu tố viêm ở trong vitro và in vivo, nhờ vào tác dụng ức chế tối ưu của nó lên tế bào M1 đại thực bào. Hơn nữa, norharman đã chặn nhiều phản ứng viêm trong sự trầm trọng của AP nhờ khả năng duy trì tính toàn vẹn của các cụm lipit và phục hồi rối loạn chuyển hóa lipit. Cơ chế hoạt động của norharman liên quan đến việc ức chế hoạt động enzym của histone deacetylase (HDACs) để tăng acyl hóa histone H3 tại lysin 9/14 (H3K9/14), điều này đã tăng mức độ phiên mã của Rftn1 (Raftlin 1) nhằm ức chế sự kích hoạt của tế bào M1 đại thực bào. Chất chuyển hóa vi khuẩn đường ruột norharman có thể giảm hoạt động của HDACs để tăng acyl hóa H3K9/14 của Rftn1, từ đó ức chế sự kích hoạt của tế bào M1 đại thực bào và phục hồi sự cân bằng của chuyển hóa lipit nhằm làm giảm nhiều phản ứng viêm. Do đó, norharman có thể là một loại tiền thuốc hứa hẹn để chặn sự nặng thêm của AP.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Boxhoorn L, Voermans RP, Bouwense SA, Bruno M, Verdonk RC, Boermeester MA, et al. Acute pancreatitis. Lancet. 2020;396:726–34.
Schepers NJ, Bakker OJ, Besselink MG, Ali UA, Bollen TL, Gooszen HG, et al. Impact of characteristics of organ failure and infected necrosis on mortality in necrotising pancreatitis. Gut. 2019;68:1044–51.
Tao XF, Guo FY, Zhou Q, Hu FL, Xiang H, Xiao GG, et al. Bacterial community mapping of the intestinal tract in acute pancreatitis rats based on 16S rDNA gene sequence analysis. RSC Adv. 2019;9:5025–36.
Brubaker L, Luu S, Hoffman K, Wood A, Cagigas MN, Yao Q, et al. Microbiome changes associated with acute and chronic pancreatitis: a systematic review. Pancreatology. 2021;21:1–14.
Zhu Y, He C, Li XY, Cai Y, Hu JX, Liao YH, et al. Gut microbiota dysbiosis worsens the severity of acute pancreatitis in patients and mice. J Gastroenterol. 2019;54:347–58.
Li XY, He C, Li NS, Ding L, Chen HY, Wan JH, et al. The interplay between the gut microbiota and NLRP3 activation affects the severity of acute pancreatitis in mice. Gut Microbes. 2020;11:1774–89.
Lavelle A, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17:223–37.
Michaudel C, Sokol H. The Gut microbiota at the service of immu-nometabolism. Cell Metab. 2020;32:514–23.
Gao J, Xu K, Liu HN, Liu G, Bai MM, Peng C, et al. Impact of the gut microbiota on intestinal immunity mediated by tryptophan metabolism. Front Cell Infect Microbiol. 2018;8:13.
Wikoff WR, Anfora AT, Liu J, Schultz PG, Lesley SA, Peters EC, et al. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:3698–703.
Geva-Zatorsky N, Sefik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. Mining the human gut microbiota for immunomodulatory organisms. Cell. 2017;168:928–43.
Sendler M, van den Brandt C, Glaubitz J, Wilden A, Golchert J, Weiss FU, et al. NLRP3 inflammasome regulates development of systemic inflammatory response and compensatory anti-inflammatory response syndromes in mice with acute pancreatitis. Gastroenterology. 2020;158:253–69.
Mayerle J, Dummer A, Sendler M, Malla SR, van den Brandt C, Teller S, et al. Differential roles of inflammatory cells in pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27:47–51.
Hu Q, Lyon CJ, Fletcher JK, Tang WF, Wan MH, Hu TY. Extracellular vesicle activities regulating macrophage- and tissue-mediated injury and repair responses. Acta Pharm Sin B. 2021;11:1493–512.
Locati M, Curtale G, Mantovani A. Diversity, mechanisms, and significance of macrophage plasticity. Annu Rev Pathol. 2020;15:123–47.
Hu FL, Lou N, Jiao JY, Guo FY, Xiang H, Shang D. Macrophages in pancreatitis: mechanisms and therapeutic potential. Biomed Pharmacother. 2020;131:110693.
Wu KP, Yuan Y, Yu HH, Dai X, Wang S, Sun ZX, et al. The gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide aggravates GVHD by inducing M1 macrophage polarization in mice. Blood. 2020;136:501–15.
Wang LY, Gong ZZ, Zhang XY, Zhu FXX, Liu YC, Jin CZ, et al. Gut microbial bile acid metabolite skews macrophage polarization and contributes to high-fat diet-induced colonic inflammation. Gut Microbes. 2020;12:1–20.
Zhao QL, Wei Y, Pandol SJ, Li LY, Habtezion A. STING signaling promotes inflammation in experimental acute pancreatitis. Gastroenterology. 2018;154:1822–35.
Allawadhi P, Beyer G, Mahajan UM, Mayerle J. Novel insights into macrophage diversity during the course of pancreatitis. Gastroenterology. 2021;161:1802–5.
Montgomery TL, Eckstrom K, Lile KH, Caldwell S, Heney ER, Lahue KG, et al. Lactobacillus reuteri tryptophan metabolism promotes host susceptibility to CNS autoimmunity. Microbiome. 2022;10:198.
Zhang ZJ, Mu XH, Cao QN, Shi Y, Hu XS, Zheng H. Honeybee gut Lactobacillus modulates host learning and memory behaviors via regulating tryptophan metabolism. Nat Commun. 2022;13:2037.
Agus A, Planchais J, Sokol H. Gut microbiota regulation of tryptophan metabolism in health and disease. Cell Host Microbe. 2018;23:716–24.
Tatematsu M, Yoshida R, Morioka Y, Ishii N, Funami K, Watanabe A, et al. Raftlin controls lipopolysaccharide-induced TLR4 internalization and TICAM-1 signaling in acell type-specific manner. J Immunol. 2016;196:3865–76.
Watanabe A, Tatematsu M, Saeki K, Shibata S, Shime H, Yoshimura A, et al. Raftlin is involved in the nucleocapture complex to induce poly(I:C)-mediated TLR3 activation. J Biol Chem. 2011;286:10702–11.
Fang LH, Miller YI. Regulation of lipid rafts, angiogenesis and inflammation by AIBP. Curr Opin Lipidol. 2019;30:218–23.
Gniadecki R, Christoffersen N, Wulf HC. Cholesterol-rich plasma membrane domains (lipid rafts) in keratinocytes: importance in the baseline and UVA-induced generation of reactive oxygen species. J Invest Dermatol. 2002;118:582–8.
Petrov AM, Kravtsova VV, Matchkov VV, Vasiliev AN, Zefirov AL, Chibalin AV, et al. Membrane lipid rafts are disturbed in the response of rat skeletal muscle to short-term disuse. Am J Physiol Cell Physiol. 2017;312:C627–37.
Norris GH, Milard M, Michalski M, Blesso CN. Protective properties of milk sphingomyelin against dysfunctional lipid metabolism, gut dysbiosis, and inflammation. J Nutr Biochem. 2019;73:108224.
Melum E, Jiang XJ, Baker KD, Macedo MF, Fritsch J, Dowds CM, et al. Control of CD1d-restricted antigen presentation and inflammation by sphingomyelin. Nat Immunol. 2019;20:1644–55.
Tan W, Zhang QJ, Dong ZJ, Yan YB, Fu YK, Liu XB, et al. Phosphatidylcholine ameliorates LPS-induced systemic inflammation and cognitive impairments via mediating the gut-brain axis balance. J Agric Food Chem. 2020;68:14884–95.
Won TJ, Nam Y, Lee HS, Chung SJ, Lee JH, Chung YH, et al. Injection of phosphatidylcholine and deoxycholic acid regulates gene expression of lipolysis-related factors, pro-inflammatory cytokines, and hormones on mouse fat tissue. Food Chem Toxicol. 2013;60:263–8.
Namballa HK, Anchi P, Manasa KL, Soni JP, Godugu C, Shankaraiah N, et al. β-Carboline tethered cinnamoyl 2-aminobenzamides as class I selective HDAC inhibitors: design, synthesis, biological activities and modelling studies. Bioorg Chem. 2021;117:105461.
Ling Y, Guo J, Yang QX, Zhu P, Miao JF, Gao WJ, et al. Development of novel β-carboline-based hydroxamate derivatives as HDAC inhibitors with antiproliferative and antimetastatic activities in human cancer cells. Eur J Med Chem. 2018;144:398–409.
Singh P, Thakur MK. Histone deacetylase 2 inhibition attenuates downregulation of hippocampal plasticity gene expression during aging. Mol Neurobiol. 2018;55:2432–42.
van den Berg FF, van Dalen D, Hyoju SK, van Santvoort HC, Besselink MG, Wiersinga WJ, et al. Western-type diet influences mortality from necrotising pancreatitis and demonstrates a central role for butyrate. Gut. 2021;70:915–27.
Wang ZJ, Liu J, Li F, Luo YL, Ge P, Zhang YB, et al. The gut-lung axis in severe acute Pancreatitis-associated lung injury: The protection by the gut microbiota through short-chain fatty acids. Pharmacol Res. 2022;182:106321.
Wu JH, Zhang L, Shi JJ, He RZ, Yang WJ, Habtezion A, et al. Macrophage phenotypic switch orchestrates the inflammation and repair/regeneration following acute pancreatitis injury. EBioMedicine. 2020;58:102920.
Vannella KM, Wynn TA. Mechanisms of organ injury and repair by macrophages. Annu Rev Physiol. 2017;79:593–617.
Mills EL, Kelly B, Logan A, Costa ASH, Varma M, Bryant CE, et al. Succinate dehydrogenase supports metabolic repurposing of mitochondria to drive inflammatory macrophages. Cell. 2016;167:457–70.
Xie ZJ, Cao N, Wang CH. A review on β-carboline alkaloids and their distribution in foodstuffs: a class of potential functional components or not? Food Chem. 2021;348:129067.
Liu W, Yang ZY, Shi LL, Li Y. Bioactive β-Carbolines harman and norharman in sesame seed oils in China. Molecules. 2022;27:402.
Lee W, Yoo H, Ku S, Kim S, Bae J. Raftlin: a new biomarker in human sepsis. Inflammation. 2014;37:706–11.
Saeki K, Fukuyama S, Ayada T, Nakaya M, Aki D, Takaesu G, et al. A major lipid raft protein raftlin modulates T cell receptor signaling and enhances th17-mediated autoimmune responses. J Immunol. 2009;182:5929–37.
Saeki K, Miura Y, Aki D, Kurosaki T, Yoshimura A. The B cell-specific major raft protein, Raftlin, is necessary for the integrity of lipid raft and BCR signal transduction. EMBO J. 2003;22:3015–26.
Bayliss AL, Sundararaman A, Granet C, Mellor H. Raftlin is recruited by neuropilin-1 to the activated VEGFR2 complex to control proangiogenic signaling. Angiogenesis. 2020;23:371–83.
Greenlee JD, Subramanian T, Liu K, King MR. Rafting down the metastatic cascade: the role of lipid rafts in cancer metastasis, cell death, and clinical outcomes. Cancer Res. 2021;81:5–17.
Daskalaki MG, Tsatsanis C, Kampranis SC. Histone methylation and acetylation in macrophages as a mechanism for regulation of inflammatory responses. J Cell Physiol. 2018;233:6495–507.
Mohanty A, Sandoval N, Phan A, Nguyen TV, Chen RW, Budde E, et al. Regulation of SOX11 expression through CCND1 and STAT3 in mantle cell lymphoma. Blood. 2019;133:306–18.