Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Các thử nghiệm trong chăm sóc đặc biệt ở người lớn cho thấy tỷ lệ tử vong cao hơn của can thiệp mới: Sự cố không thể tránh khỏi hay có thể phòng ngừa?
Tóm tắt
Nhiều liệu pháp đầy hứa hẹn được đánh giá trên bệnh nhân nghiêm trọng trưởng thành trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm quy mô lớn đã liên quan đến tỷ lệ tử vong tăng lên đáng kể trong các nhóm can thiệp. Giả thuyết của chúng tôi là sẽ có sự biến thiên rộng trong nguồn tài trợ (từ ngành công nghiệp hoặc không), loại can thiệp, việc sử dụng ủy ban giám sát dữ liệu, sự hiện diện của phân tích tạm thời và quy tắc dừng sớm, sự tăng nguy cơ tuyệt đối (ARI), và liệu có hay không các nghiên cứu thử nghiệm nguyên lý giai đoạn II đầy đủ đã được thực hiện cho các RCT mà tìm thấy tỷ lệ tử vong tăng cao hơn của can thiệp so với các nhóm chứng. Chúng tôi đã xem xét các RCT cho thấy tỷ lệ tử vong tăng cao có ý nghĩa thống kê trong nhóm can thiệp so với nhóm chứng. Chúng tôi đã ghi lại nguồn tài trợ, kích thước mẫu, loại can thiệp, tỷ lệ tử vong, ARI (cũng như tỷ lệ odds, rủi ro tương đối và số người cần gây hại), liệu có phân tích tạm thời và quy tắc dừng sớm được xác định trước hay không, và liệu có các RCT thử nghiệm nguyên lý trước đó (còn được gọi là giai đoạn II) hay không. Mười RCT (bốn trong số đó do ngành công nghiệp tài trợ) của nhiều can thiệp (cung cấp oxy cao, hemoglobin liên kết chéo diaspirin, hormone tăng trưởng, methylprednisolone, hetastarch, thông khí dao động tần số cao, insulin tích cực, ức chế NOS, và agonist beta-2 adrenergic, thụ thể TNF-α) đã bao gồm 19,126 bệnh nhân và có liên quan đến tỷ lệ tử vong khác nhau giữa nhóm can thiệp và nhóm chứng (25.7–59 %, trung bình 29.9 so với 17–49 %, trung bình 25 %, tương ứng) cho ra ARI là 2.6–29 % (trung bình 5 %). Tất cả trừ hai RCT có phân tích tạm thời đã được xác định trước, và bảy RCT đã được dừng sớm. Tất cả các RCT đều được tiến hành sau các RCT đã được công bố như là bằng chứng thử nghiệm nguyên lý, hai trong số đó được thực hiện bởi cùng một nhóm. Bảy can thiệp (trừ diaspirin liên kết chéo hemoglobin và ức chế NOS) đã có sẵn để sử dụng lâm sàng vào thời điểm của RCT quan trọng. Các can thiệp phổ biến, có sẵn lâm sàng được sử dụng trong nhóm bệnh nhân nghiêm trọng đã liên quan đến tỷ lệ tử vong tăng trong các RCT lớn, quan trọng mặc dù an toàn thường được giải quyết thông qua các phân tích tạm thời và quy tắc dừng sớm.
Từ khóa
#tỷ lệ tử vong #thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên #can thiệp #bệnh nhân nghiêm trọng #ARI #liệu pháp y tếTài liệu tham khảo
Delaney A, Angus DC, Bellomo R, et al. Bench-to-bedside review: the evaluation of complex interventions in critical care. Crit Care. 2008;12(2):210.
Harhay MO, Wagner J, Ratcliffe SJ, et al. Outcomes and statistical power in adult critical care randomized trials. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(12):1469–78.
Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med. 2013;39(2):165–228.
Opal SM, Dellinger RP, Vincent JL, Masur H, Angus DC. The next generation of sepsis clinical trial designs: what is next after the demise of recombinant human activated protein C? Crit Care Med. 2014;42(7):1714–21.
Holubkov R, Casper TC, Dean JM, et al. The role of the Data and Safety Monitoring Board in a clinical trial: the CRISIS study. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(4):374–83.
Freedman B. Equipoise and the ethics of clinical research. N Engl J Med. 1987;317(3):141–5.
Ellenberg SS. Protecting clinical trial participants and protecting data integrity: are we meeting the challenges? PLoS Med. 2012;9(6):e1001234.
Finfer S, Chittock DR, Su SY, et al. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med. 2009;360(13):1283–97.
Gao Smith F, Perkins GD, Gates S, et al. Effect of intravenous beta-2 agonist treatment on clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome (BALTI-2): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2012;379(9812):229–35.
Hayes MA, Timmins AC, Yau EH, Palazzo M, Hinds CJ, Watson D. Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med. 1994;330(24):1717–22.
Lopez A, Lorente JA, Steingrub J, et al. Multiple-center, randomized, placebo-controlled, double-blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic shock. Crit Care Med. 2004;32(1):21–30.
Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J Med. 2012;367(2):124–34.
Takala J, Ruokonen E, Webster NR, et al. Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults. N Engl J Med. 1999;341(11):785–92.
Sloan EP, Koenigsberg M, Gens D, et al. Diaspirin cross-linked hemoglobin (DCLHb) in the treatment of severe traumatic hemorrhagic shock: a randomized controlled efficacy trial. JAMA. 1999;282(19):1857–64.
Fisher CJ Jr, Agosti JM, Opal SM, et al. Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein. The Soluble TNF Receptor Sepsis Study Group. N Engl J Med. 1996;334(26):1697–702.
Ferguson ND, Cook DJ, Guyatt GH, et al. High-frequency oscillation in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2013;368(9):795–805.
Edwards P, Arango M, Balica L, et al. Final results of MRC CRASH, a randomised placebo-controlled trial of intravenous corticosteroid in adults with head injury—outcomes at 6 months. Lancet. 2005;365(9475):1957–9.
Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med. 2012;367(20):1901–11.
Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med. 2006;354(5):449–61.
Freeman BD, Danner RL, Banks SM, Natanson C. Safeguarding patients in clinical trials with high mortality rates. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(2):190–2.
Ospina-Tascon GA, Buchele GL, Vincent JL. Multicenter, randomized, controlled trials evaluating mortality in intensive care: doomed to fail? Crit Care Med. 2008;36(4):1311–22.
Iwashyna TJ, Burke JF, Sussman JB, Prescott HC, Hayward RA, Angus DC. Implications of heterogeneity of treatment effect for reporting and analysis of randomized trials in critical care. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(9):1045–51.
Finfer S, Ranieri VM, Thompson BT, et al. Design, conduct, analysis and reporting of a multi-national placebo-controlled trial of activated protein C for persistent septic shock. Intensive Care Med. 2008;34(11):1935–47.
Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, et al. Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N Engl J Med. 2012;366(22):2055–64.
Lewis RJ, Viele K, Broglio K, Berry SM, Jones AE. An adaptive, phase II, dose-finding clinical trial design to evaluate l-carnitine in the treatment of septic shock based on efficacy and predictive probability of subsequent phase III success. Crit Care Med. 2013;41(7):1674–8.
Kalil AC, Sun J. Why are clinicians not embracing the results from pivotal clinical trials in severe sepsis? A Bayesian analysis. PLoS One. 2008;3(5):e2291.
Fleming TR. Clinical trials: discerning hype from substance. Ann Intern Med. 2010;153(6):400–6.
Armstrong PW, Newby LK, Granger CB, et al. Lessons learned from a clinical trial. Circulation. 2004;110(23):3610–4.
Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med. 1991;324(12):781–8.
Garratt C, Ward DE, Camm AJ. Lessons from the cardiac arrhythmia suppression trial. BMJ. 1989;299(6703):805–6.
Armstrong PW, Furberg CD. Clinical trial Data and Safety Monitoring Boards. The search for a constitution. Circulation. 1995;91(3):901–4.
Arnold DM, Burns KE, Adhikari NK, Kho ME, Meade MO, Cook DJ. The design and interpretation of pilot trials in clinical research in critical care. Crit Care Med. 2009;37(1 Suppl):S69–74.