Susanna Fenu1, Clara Nervi2, Carolina Nobile3, Anna Chierichini1, Paola Anticoli Borza1, Barbara Anaclerico1, Velia Bongarzoni1, Loredana Bove1, Stefania Cortese1, Fulivio Pauselli1, Carla Tozzi1, Su Ellen Vignetti2, Giuseppe G. Cimino2, Luciana Annino1
1Hematology U, Az.Osped.San Giovanni-Addolorata, Rome, Italy
2Hematology, Univ. La Sapienza, Rome, Italy
3Hematology, Univ. Campus Biomedico, Rome, Italy
Tóm tắt
Tóm tắt
Các báo cáo gần đây chỉ ra khả năng lâm sàng và tiềm năng điều trị sinh học của các phương pháp điều trị epigenetic với VPA + ATRA hoặc chỉ ATRA và gợi ý khả năng của các tác nhân này trong việc làm cho các tế bào u bướu nhạy bén hơn với hóa trị liệu. Do đó, chúng tôi đã thiết kế các phương pháp điều trị bao gồm LoDAC được thực hiện sau khi sử dụng VPA+/LoATRA hoặc chỉ LoATRA một cách tuần tự, tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, nhằm điều trị cho các bệnh nhân AML không đủ điều kiện để được điều trị tích cực. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá:
hiệu quả của các phương pháp này dưới góc độ tỷ lệ đáp ứng và độc tính; các thay đổi sinh học xảy ra trong dòng bạch cầu ác tính liên quan đến sự đáp ứng lâm sàng, bằng cách tiếp cận thí nghiệm chuyển dịch đa tham số in vivo. Từ tháng 9 năm 2006 đến tháng 6 năm 2007, 5 bệnh nhân (bn) bị AML de novo và 5 bn bị AML tái phát đã được ghi danh.
Độ tuổi trung bình là 66 tuổi (phạm vi: 46–81 tuổi), tỷ lệ phần trăm thâm nhập bạch cầu trong tủy xương trung bình là 60% (phạm vi 30–81%); Về di truyền tế bào, 5 bn có kiểu hình nhân phức tạp. Bốn bệnh nhân (1 = de novo; 3 = tái phát) đã nhận được điều trị khởi đầu với VPA + LoATRA + LoDAC (VPA): VPA với liều ban đầu 10 mg/kg/ngày bằng đường uống, tăng dần để đạt được mức VPA trong huyết tương điều trị (>50μg/ml), từ ngày 1–55, LoATRA 25 mg/m2/ngày bằng đường uống, từ ngày 7–55 và LoDAC 40 mg/sc vào ngày (d)10 và 45 trong 7 ngày. Đối với những bệnh nhân đáp ứng, liệu pháp này được lặp lại tối đa 3 chu kỳ với thời gian nghỉ 20 ngày. Sáu bệnh nhân (4 = de novo; 2 = tái phát) đã nhận LoATRA một mình (ngày 1–55) do các bệnh lý kèm theo, sau đó là LoDAC như đã mô tả. Mẫu máu ngoại vi (Pb) và mẫu tủy xương cho các nghiên cứu sinh học được thu thập vào các ngày 0, 7, 14, 21, 35, 55. Các phản ứng đã được đánh giá sau chu kỳ điều trị đầu tiên theo tiêu chí IWC. Sự thuyên giảm hoàn toàn (CR) đã được quan sát thấy ở 4 trường hợp (2 tái phát = VPA; 2 de novo = LoATRA), trong khi 2 bn de novo (LoATRA) cho thấy phản ứng lớn (MR). Ở 6 bn đáp ứng, sự phục hồi Pb (Hb >9g/dl; PMN >1000/m3 và PLTS >50.000/m3) được quan sát trong thời gian trung bình là 42 ngày (phạm vi: 35–50 ngày), trong khi thời gian trung bình để làm sạch tủy xương là 35 ngày (phạm vi 25–50 ngày). Trong số 4 bn còn lại, 1 bn đã chết trong quá trình điều trị khởi đầu, vào ngày 45 vì suy tim, 3 bn duy trì bệnh ổn định và qua đời cách nhau 7, 5 và 3 tháng. Tính đến tháng 7 năm 2007, 2 bn (Lo ATRA) vẫn giữ CR tại tháng 2 và 4, trong khi 2 bn (VPA) tái phát sau 3 và 4 tháng từ CR. Năm bn vẫn sống ở 4+, 5+, 5+, 5+ và 9+ tháng. Các xét nghiệm sinh học cho thấy rằng trong các mẫu đơn nhân từ 4 bn CR, đã có những thay đổi về hình thái bao gồm:
tỷ lệ tế bào ở giai đoạn S tăng lên; các thay đổi tế bào hóa học (phân hóa myelo-monocytic); giảm biểu hiện của các dấu hiệu phân loại bạch cầu myeloid/progenitor (HLA-DR, CD34, CD117), điều này tương ứng với việc tăng mức biểu hiện của các dấu hiệu phân loại myeloid muộn (CD11b, CD15 hoặc CD14), bắt đầu có thể đo được trước khi sử dụng LoDAC.
Kết luận, liệu pháp tuần tự với VPA và/hoặc LoATRA + LoDAC được dung nạp tốt và có thể điều trị ngoại trú cho phép đạt được CR ở một tỷ lệ đáng kể trong các trường hợp của chúng tôi. Thêm vào đó, các phương pháp điều trị này tạo ra những thay đổi hình thái tế bào AML có thể làm tăng độ nhạy của chúng với LoDAC, cơ chế phân tử của điều này hiện đang được điều tra.
