Điều trị bằng NS3623, một chấp hành viên Cl-conductance mới, cải thiện tình trạng mất nước của hồng cầu ở chuột SAD chuyển gen: một phương pháp điều trị mới khả thi cho bệnh hồng cầu hình liềm

Blood - Tập 97 - Trang 1451-1457 - 2001
Poul Bennekou, Lucia de Franceschi, Ove Pedersen, Lurong Lian, Toshio Asakura, Greg Evans, Carlo Brugnara, Palle Christophersen

Tóm tắt

Quá trình mất nước của hồng cầu (RBCs) hình liềm thông qua kênh K kích hoạt Ca phụ thuộc vào chuyển động song song của các ion Cl. Để nghiên cứu xem việc chặn dẫn điện Cl có thể ngăn ngừa mất nước của hồng cầu hình liềm hay không, một chất ức chế dẫn điện Cl mới (NS3623) đã được xác định trong ống nghiệm bằng cách sử dụng hồng cầu từ những người hiến tặng khỏe mạnh và bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm, cũng như trong các mô hình chuột bình thường và mô hình chuột chuyển gen mắc bệnh hồng cầu hình liềm (chuột SAD). Trong ống nghiệm, NS3623 ức chế đảo ngược dẫn điện Cl hồng cầu người (gCl) với giá trị IC50 là 210 nmol/L và mức chặn tối đa là 95%. Trong cơ thể, NS3623 ức chế gCl của hồng cầu sau khi uống cho chuột bình thường (ED50 = 25 mg/kg). Mặc dù gCl, ở liều đơn 100 mg/kg, vẫn bị ức chế 70% sau 5 giờ, nhưng sự ức chế đã biến mất sau 24 giờ. Việc dùng lặp lại 100 mg/kg hai lần một ngày trong 10 ngày không gây ra tác dụng phụ; do đó, phác đồ này được chọn là liều cao nhất cho chuột SAD. Chuột SAD được điều trị trong 3 tuần với 2 lần dùng mỗi ngày của 10, 35 và 100 mg/kg NS3623, tương ứng. Chỉ số huyết cầu tăng lên, và nồng độ hemoglobin thể tích trung bình giảm ở tất cả các nhóm cùng với sự tăng cường nội bào của nồng độ cation. Một sự mất đi của quần thể tế bào đỏ dày đặc nhất đã được quan sát, cùng với sự chuyển từ một tỷ lệ cao tế bào hình liềm sang hồng cầu đĩa được cấp nước tốt hơn, với một số echinocyte xuất hiện ở liều cao nhất. Những dữ liệu này chỉ ra tính khả thi cho việc sử dụng các chất chặn dẫn điện Cl để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm ở người.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Eaton, 1987, Hemoglobin S gelation and sickle cell disease., Blood., 70, 1245, 10.1182/blood.V70.5.1245.1245 Kurantsin-Mills, 1986, Cellular and rheological factors contributing to sickle cell microvascular occlusion., Blood Cells., 12, 249 Kaul, 1994, Adhesion of sickle cell to vascular endothelium is critically dependent on changes in density and shape of the cells., Blood, 83, 3006, 10.1182/blood.V83.10.3006.3006 Kaul, 1986, Vaso-occlusion by sickle cell: evidence for selective trapping of dense red cells., Blood, 68, 1162, 10.1182/blood.V68.5.1162.1162 Berkowitz, 1982, Effects of cetiedil on monovalent cation permeability in the erythrocyte: an explanation for the efficacy of cetiedil in the treatment of sickle cell anemia., Blood Cells, 8, 283 Brugnara, 1986, Regulation of erythrocyte cation and water content in sickle cell anemia., Science, 232, 388, 10.1126/science.3961486 Lew, 1991, A mathematical model of the volume, pH, and ion content regulation in reticulocytes: application to the pathophysiology of sickle cell dehydration., J Clin Invest., 87, 100, 10.1172/JCI114958 Bookchin, 1991, Evidence for a direct reticulocyte origin of dense red cells in sickle cell anemia., J Clin Invest., 87, 113, 10.1172/JCI114959 De Franceschi, 1994, Treatment with oral clotrimazole blocks Ca2+-activated K+-transport and reverses erythrocyte dehydration in transgenic SAD mice., J Clin Invest., 93, 1670, 10.1172/JCI117149 Brugnara, 1996, Therapy with oral clotrimazole induces inhibition of the Gardós channel and reduction of erythrocyte dehydration in patients with sickle cell disease., J Clin Invest., 97, 1227, 10.1172/JCI118537 Bookchin, 1995, Magnesium therapy for sickle cell anemia: a new rationale., Sickle Cell Disease and Thalassaemias: New Trends in Therapy., 545 De Franceschi, 1996, Modulation of erythrocyte potassium chloride cotransport, potassium content and density by dietary magnesium intake in transgenic SAD mouse., Blood., 88, 2738, 10.1182/blood.V88.7.2738.bloodjournal8872738 De Franceschi, 1997, Oral magnesium supplements reduce erythrocyte dehydration in patients with sickle cell disease., J Clin Invest., 100, 1847, 10.1172/JCI119713 De Franceschi, 2000, Oral magnesium pidolate: effects of long-term administration in patients with sickle cell disease., Br J Haematol., 108, 284, 10.1046/j.1365-2141.2000.01861.x Eaton, 1980, Anion channel blockade: effects upon erythrocyte membrane calcium response., Am J Hematol., 9, 391, 10.1002/ajh.2830090406 Bennekou, 1999, The feasibility of pharmacological volume control of sickle cells is dependent on the quantification of the transport pathways: a model study., J Theor Biol., 196, 129, 10.1006/jtbi.1998.0819 Bennekou, 2000, Volume control in sickle cells is facilitated by the novel anion conductance inhibitor NS1652., Blood., 95, 1842, 10.1182/blood.V95.5.1842.005a37_1842_1848 Macey, 1978, Erythrocyte membrane potentials determined by hydrogen ion distribution., Biochim Biophys Acta, 512, 284, 10.1016/0005-2736(78)90253-5 Asakura, 1979, Automated method for determination of oxygen equilibrium curves of red cell suspensions under controlled buffer conditions and its clinical applications., Crit Care Med., 7, 391, 10.1097/00003246-197909000-00008 Asakura, 1977, Denatured hemoglobin in sickle erythrocytes., J Clin Invest., 59, 633, 10.1172/JCI108681 Trudel, 1991, Toward a transgenic mouse model of sickle cell disease: hemoglobin SAD., EMBO J., 11, 3157, 10.1002/j.1460-2075.1991.tb04877.x Trudel, 1994, The sickle cell disease of transgenic SAD mice., Blood., 84, 3189, 10.1182/blood.V84.9.3189.3189 De Franceschi, 1999, Formation of dense erythrocyte in SAD mice exposed to chronic hypoxia: evaluation of different therapeutic regimens and of combination of oral clotrimazole and magnesium therapies., Blood., 94, 4307, 10.1182/blood.V94.12.4307 Danon, 1964, Determination of density distribution of red cell population., J Lab Clin Med., 64, 668 Nwafor, 1985, Drug-induced shape changes in erythrocytes correlates with membrane potential change and is independent of glycocalyx charge., Biochem Pharmacol., 34, 3329, 10.1016/0006-2952(85)90354-5 Apovo, 1994, The involvement of the Ca-dependent K channel and of the KCl co-transporter in sickle cell dehydration during cyclic deoxygenation., Biochim Biophys Acta., 1225, 255, 10.1016/0925-4439(94)90003-5 Schwartz, 1998, Two distinct pathways mediate the formation of intermediate density cells and hyperdense cells from normal sickle blood cells., Blood., 92, 4844, 10.1182/blood.V92.12.4844 McGoron, 2000, Dehydration of mature and immature sickle red blood cells during fast oxygenation/deoxygenation cycles: role of KCl cotransport and extracellular calcium., Blood., 95, 2164, 10.1182/blood.V95.6.2164 Raftos, 1997, Measurement of the distribution of anion exchange function in normal human red cells., J Physiol., 499, 17, 10.1113/jphysiol.1997.sp021908 Lew, 1997, Stochastic nature and the red cell population distribution of the sickling-induced Ca2+-permeability., J Clin Invest., 99, 2727, 10.1172/JCI119462 Joiner, 1990, Deoxygenation-induced cation fluxes in sickle cells: II: inhibition by stilbene disulfonates., Blood., 76, 212, 10.1182/blood.V76.1.212.212 Stampe, 1989, Ca2+-activated K+-conductance of the human red cell membrane: voltage-dependent Na+ block of outward-going currents., J Membr Biol., 112, 9, 10.1007/BF01871159
Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 97

1451-1457

Thông tin tác giả