Điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp tái phát

Springer Science and Business Media LLC - 2020
Felicitas Thol1, Arnold Ganser1
1Department of Hematology, Hemostasis, Oncology and Stem Cell Transplantation, Hannover Medical School, Carl-Neuberg Str. 1, 30625, Hannover, Germany

Tóm tắt

Tái phát vẫn là một kịch bản phổ biến trong điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp (AML) và xảy ra ở 40-50% bệnh nhân trẻ tuổi và phần lớn bệnh nhân cao tuổi. Tiên lượng ở bệnh nhân AML tái phát thường là kém nhưng phụ thuộc chủ yếu vào thời điểm tái phát (sớm so với muộn) và khả năng ghép tế bào gốc tạo huyết đồng loại (HSCT). Tại thời điểm tái phát, chúng tôi lại thực hiện sàng lọc đột biến và phân tích tế bào học ở tất cả bệnh nhân AML vì sự tiến hóa của bệnh là thường xuyên. Các thử nghiệm lâm sàng nên là ưu tiên hàng đầu cho tất cả bệnh nhân tái phát. Đối với những bệnh nhân khỏe mạnh không có ghép trước đó, chúng tôi sẽ thực hiện HSCT sau liệu pháp cứu vớt. Đối với bệnh nhân AML tái phát sau HSCT và có tình trạng sức khỏe tốt, liệu pháp cường độ cao có thể được xem xét cùng với liệu pháp tế bào như truyền bạch cầu lympho người cho (DLI) hoặc HSCT lần hai. Tuy nhiên, chưa đến 20% trong số các bệnh nhân này sống sót sau 5 năm. Đối với những bệnh nhân không khỏe mạnh, mục tiêu điều trị là kéo dài sự sống với chất lượng cuộc sống chấp nhận được. Ở đây, các tác nhân giảm methyl (HMA), AraC liều thấp (LDAC), và chỉ điều trị giảm tổng số tế bào với hydroxurea là những lựa chọn tùy thuộc vào liệu pháp tuyến đầu. Đối với những bệnh nhân chưa được điều trị bằng venetoclax ở tuyến đầu, liệu pháp kết hợp venetoclax với các tác nhân giảm methyl đạt tỷ lệ đáp ứng khả quan. Hiện nay, venetoclax cũng đang được nghiên cứu kết hợp với liệu pháp cứu vớt cường độ cao. Quan trọng là, đối với những bệnh nhân có đột biến isocitrate dehydrogenase (IDH) 1/2, ivosidenib, một chất ức chế IDH1, và enasidenib, một chất ức chế IDH2, là những lựa chọn được dung nạp tốt trong bối cảnh bệnh kháng hoặc tái phát (r/r) ngay cả ở bệnh nhân cao tuổi và đã được điều trị nhiều, với tỷ lệ đáp ứng từ 30-40%. Cả hai chất này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận cho các bệnh nhân r/r AML có đột biến IDH1/2 (nhưng chưa được Ủy ban Châu Âu (EMA) phê duyệt). Đối với những bệnh nhân có đột biến kinase tyrosine giống như FMS (FLT3), việc điều trị bằng chất ức chế FLT3 chọn lọc gilteritinib được dung nạp tốt và dẫn đến kết quả cải thiện so với liệu pháp cứu vớt tiêu chuẩn. Sự chấp thuận đã được cấp bởi FDA và EMA. Nói chung, chúng tôi khuyên nên điều trị nhắm vào các loại ung thư AML có đột biến IDH1/2 và FLT3 nếu có sẵn. Để cải thiện kết quả ở bệnh nhân AML tái phát, sẽ quan trọng để kết hợp thông minh các chất mới với nhau cũng như hóa trị trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát. Sự phát triển của các liệu pháp với kháng thể bispecific hoặc tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR-T) vẫn đang ở giai đoạn phát triển ban đầu.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Dohner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136–52.

Arfons LM, Tomblyn M, Rocha V, Lazarus HM. Second hematopoietic stem cell transplantation in myeloid malignancies. Curr Opin Hematol. 2009;16(2):112–23.

•• Dohner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47 Provides the present standard for the diagnosis and management of relapsed and refractory AML.

Chevallier P, Labopin M, Turlure P, Prebet T, Pigneux A, Hunault M, et al. A new leukemia prognostic scoring system for refractory/relapsed adult acute myelogeneous leukaemia patients: a GOELAMS study. Leukemia. 2011;25(6):939–44.

Thol F, Schlenk RF, Heuser M, Ganser A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(3):319–27.

Pastore D, Specchia G, Carluccio P, Liso A, Mestice A, Rizzi R, et al. FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed acute myeloid leukemia: single-center experience. Ann Hematol. 2003;82(4):231–5.

Breems DA, Van Putten WL, Huijgens PC, Ossenkoppele GJ, Verhoef GE, Verdonck LF, et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol. 2005;23(9):1969–78.

Bejanyan N, Weisdorf DJ, Logan BR, Wang HL, Devine SM, de Lima M, et al. Survival of patients with acute myeloid leukemia relapsing after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a center for international blood and marrow transplant research study. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):454–9.

Kharfan-Dabaja MA, Labopin M, Polge E, Nishihori T, Bazarbachi A, Finke J, et al. Association of second allogeneic hematopoietic cell transplant vs donor lymphocyte infusion with overall survival in patients with acute myeloid leukemia relapse. JAMA Oncol. 2018;4(9):1245–53.

Dombret H, Seymour JF, Butrym A, Wierzbowska A, Selleslag D, Jang JH, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood. 2015;126(3):291–9.

Vo TT, Ryan J, Carrasco R, Neuberg D, Rossi DJ, Stone RM, et al. Relative mitochondrial priming of myeloblasts and normal HSCs determines chemotherapeutic success in AML. Cell. 2012;151(2):344–55.

Pan R, Hogdal LJ, Benito JM, Bucci D, Han L, Borthakur G, et al. Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid leukemia. Cancer Discov. 2014;4(3):362–75.

Konopleva M, Pollyea DA, Potluri J, Chyla B, Hogdal L, Busman T, et al. Efficacy and biological correlates of response in a phase II study of venetoclax monotherapy in patients with acute myelogenous leukemia. Cancer Discov. 2016;6(10):1106–17.

Huemer F, Melchardt T, Jansko B, Wahida A, Jilg S, Jost PJ, et al. Durable remissions with venetoclax monotherapy in secondary AML refractory to hypomethylating agents and high expression of BCL-2 and/or BIM. Eur J Haematol. 2019;102(5):437–41.

DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, Jonas BA, Arellano M, Becker PS, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133(1):7–17.

Wei AH, Strickland SA Jr, Hou JZ, Fiedler W, Lin TL, Walter RB, et al. Venetoclax combined with low-dose cytarabine for previously untreated patients with acute myeloid leukemia: results from a phase Ib/II study. J Clin Oncol. 2019;37(15):1277–84.

Ram R, Amit O, Zuckerman T, Gurion R, Raanani P, Bar-On Y, et al. Venetoclax in patients with acute myeloid leukemia refractory to hypomethylating agents-a multicenter historical prospective study. Ann Hematol. 2019;98(8):1927–32.

Aldoss I, Yang D, Aribi A, Ali H, Sandhu K, Al Malki MM, et al. Efficacy of the combination of venetoclax and hypomethylating agents in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Haematologica. 2018;103(9):e404–e7.

Shahswar R, Beutel G, Klement P, Rehberg A, Gabdoulline R, Koeneck C, et al. FLA-IDA salvage chemotherapy combined with a seven-day course of venetoclax (FLAVIDA) in patients with relapsed/refractory acute leukemia. Br J Haematol. 2019;in Press.

DiNardo CD, Albitar M, Kadia TM, Naqvi K, Vaughan K, Cavazos A. Venetoclax in combination with FLAG-IDA chemotherapy (FLAG-V-I) for fit, relapsed/refractory AML patients: interim results of a phase 1b/2 dose escalation and expansion study. ASH Abstract. 2018;4048.

Feldman EJ, Lancet JE, Kolitz JE, Ritchie EK, Roboz GJ, List AF, et al. First-in-man study of CPX-351: a liposomal carrier containing cytarabine and daunorubicin in a fixed 5:1 molar ratio for the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(8):979–85.

Cortes JE, Goldberg SL, Feldman EJ, Rizzeri DA, Hogge DE, Larson M, et al. Phase II, multicenter, randomized trial of CPX-351 (cytarabine:daunorubicin) liposome injection versus intensive salvage therapy in adults with first relapse AML. Cancer. 2015;121(2):234–42.

Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, Newell LF, Lin TL, Ritchie EK, et al. CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2018;36(26):2684–92.

Cortes JE, Heidel FH, Hellmann A, Fiedler W, Smith BD, Robak T, et al. Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2019;33(2):379–89.

Network TCGAR. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(22):2059–74.

Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, Gaidzik VI, Paschka P, Roberts ND, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016;374(23):2209–21.

Wagner K, Damm F, Thol F, Gohring G, Gorlich K, Heuser M, et al. FLT3-internal tandem duplication and age are the major prognostic factors in patients with relapsed acute myeloid leukemia with normal karyotype. Haematologica. 2011;96(5):681–6.

Daver N, Schlenk RF, Russell NH, Levis MJ. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019;33(2):299–312.

Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017;377(5):454–64.

Fischer T, Stone RM, Deangelo DJ, Galinsky I, Estey E, Lanza C, et al. Phase IIB trial of oral midostaurin (PKC412), the FMS-like tyrosine kinase 3 receptor (FLT3) and multi-targeted kinase inhibitor, in patients with acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome with either wild-type or mutated FLT3. J Clin Oncol. 2010;28(28):4339–45.

Stone RM, DeAngelo DJ, Klimek V, Galinsky I, Estey E, Nimer SD, et al. Patients with acute myeloid leukemia and an activating mutation in FLT3 respond to a small-molecule FLT3 tyrosine kinase inhibitor, PKC412. Blood. 2005;105(1):54–60.

Perl AE, Altman JK, Cortes J, Smith C, Litzow M, Baer MR, et al. Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a multicentre, first-in-human, open-label, phase 1-2 study. Lancet Oncol. 2017;18(8):1061–75.

•• Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated aml. N Engl J Med. 2019;381(18):1728–40 Demonstrates the superiority of gilteritinib over chemotherapy in r/r FLT3-mutated AML.

Usuki K, Handa H, Choi I, Yamauchi T, Iida H, Hata T, et al. Safety and pharmacokinetics of quizartinib in Japanese patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia in a phase 1 study. Int J Hematol. 2019;110(6):654–64.

Cortes JE, Khaled S, Martinelli G, Perl AE, Ganguly S, Russell N, et al. Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):984–97.

Thol F, Damm F, Wagner K, Gohring G, Schlegelberger B, Hoelzer D, et al. Prognostic impact of IDH2 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Blood. 2010;116(4):614–6.

Wagner K, Damm F, Gohring G, Gorlich K, Heuser M, Schafer I, et al. Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol. 2010;28(14):2356–64.

Dang L, White DW, Gross S, Bennett BD, Bittinger MA, Driggers EM, et al. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature. 2009;462(7274):739–44.

•• DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, Roboz GJ, Altman JK, Mims AS, et al. Durable remissions with ivosidenib in IDH1-mutated relapsed or refractory AML. N Engl J Med. 2018;378(25):2386–98 Provides the clinical data leading to FDA approval of ivosidenib for the treatment of IDH1-mutated r/rAML.

Stein EM, DiNardo CD, Fathi AT, Pollyea DA, Stone RM, Altman JK, et al. Molecular remission and response patterns in patients with mutant-IDH2 acute myeloid leukemia treated with enasidenib. Blood. 2019;133(7):676–87.

•• Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, Fathi AT, Roboz GJ, Altman JK, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2017;130(6):722–31 Provides the clinical data leading to FDA approval of enasidenib for the treatment of IDH2-mutated r/rAML.

Intlekofer AM, Shih AH, Wang B, Nazir A, Rustenburg AS, Albanese SK, et al. Acquired resistance to IDH inhibition through trans or cis dimer-interface mutations. Nature. 2018;559(7712):125–9.

Ravandi F, Stein AS, Kantarjian HM, Walter RB, Paschka, Jongen-Lavrencic M, et al. A phase 1 first-in-human study of AMG 330, an Anti-CD33 bispecific T-cell engager (BiTE®) antibody construct, in relapsed/refractory acute myeloid leukemia (R/R AML). ASH Annual Meeting. 2018;# 25.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Springer Science and Business Media LLC

Thông tin tác giả