Cơn đau thắt ngực tạm thời và mãn tính ở trẻ em mắc bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch chịu tác động rõ rệt từ các biến thể đa hình của thụ thể Fc-γ

Blood Advances - Tập 3 - Trang 2003-2012 - 2019
David E. Schmidt1,2, Katja M.J. Heitink-Pollé3, Annemieke G. Laarhoven1,2, Marrie C.A. Bruin3,4, Barbera Veldhuisen1,2,5, Sietse Q. Nagelkerke2,6,7, Taco W. Kuijpers2,6,7, Leendert Porcelijn5, C. Ellen van der Schoot1,2, Gestur Vidarsson1,2, Masja de Haas5,8,9,10
1Department of Experimental Immunohematology, Sanquin Research, Amsterdam, The Netherlands
2Landsteiner Laboratory, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands
3Department of Pediatric Hematology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands
4Princess Maxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, The Netherlands
5Department of Immunohematology Diagnostics, Sanquin Diagnostic Services, Amsterdam, the Netherlands
6Department of Blood Cell Research, Sanquin Research, Amsterdam, The Netherlands
7Department of Pediatric Hematology, Immunology and Infectious Disease, Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands
8Center for Clinical Transfusion Research, Sanquin Research, Leiden, the Netherlands
9Jon J van Rood Center for Clinical Transfusion Science, Leiden University Medical Center, The Netherlands
10Department of Immunohematology and Blood Transfusion, Leiden University Medical Center, The Netherlands

Tóm tắt

Tóm tắtTrong bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em (ITP), các kháng thể tự sinh chống lại tiểu cầu làm trung gian cho sự thanh lọc tiểu cầu thông qua các tế bào thực bào mang thụ thể Fc-γ (FcγR). Khoảng 75% đến 90% bệnh nhân có bệnh mang tính chất tạm thời, tự giới hạn. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã xác định cách biến thể của các gen FcγR ảnh hưởng đến sự nhạy cảm với bệnh, phản ứng điều trị bằng globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIg) và sự phục hồi lâu dài từ ITP ở trẻ em. Việc phân loại gen tại vị trí FCGR2/3 đã được thực hiện trên 180 trẻ em mới được chẩn đoán ITP, 22 trẻ em mắc ITP mãn tính và 180 trẻ em lành mạnh bằng phương pháp khuếch đại theo nhóm dựa trên liên kết (multiplex ligation-dependent probe amplification). Trẻ em mới được chẩn đoán ITP đã được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị với IVIg một lần hoặc theo dõi, và được theo dõi trong 1 năm (Thử nghiệm TIKI về Điều trị Với hoặc Không có IVIg cho Trẻ em Với ITP). Chúng tôi định nghĩa ITP tạm thời là sự phục hồi hoàn toàn (≥100 × 109/L) sau 3 tháng kể từ khi chẩn đoán, bao gồm cả bệnh tự giới hạn/những người phản ứng IVIg và ITP mãn tính được xác định bởi sự thiếu vắng phục hồi hoàn toàn sau 12 tháng. Sự nhạy cảm với ITP, cũng như sự phục hồi tự phát và phản ứng với IVIg, liên quan đến các biến thể di truyền FCGR2C*ORF và FCGR2A*27W cùng với biến thể trình điều khiển FCGR2B 2B.4. Các biến thể này đã xuất hiện nhiều hơn ở bệnh nhân có bệnh tạm thời (N = 131), nhưng không ở bệnh mãn tính (N = 43). Sự hiện diện của FCGR2C*ORF làm tăng khả năng mắc ITP tạm thời với tỷ lệ odds là 4.7 (khoảng tin cậy 95%, 1.9-14.3). Bệnh ITP mãn tính liên quan đến việc thiếu mất FCGR2C/FCGR3B (vùng sao chép số 1) với tỷ lệ odds là 6.2 (khoảng tin cậy 95%, 1.8-24.7). Tổng thể, sự nhạy cảm với ITP tạm thời và mãn tính bị ảnh hưởng rõ rệt bởi các biến thể đa hình của các gen FCGR2/3. Dữ liệu của chúng tôi gợi ý rằng việc phân loại gen tại vị trí FCGR2/3 có thể hữu ích cho dự đoán và hướng dẫn quyết định điều trị trong trường hợp ITP chẩn đoán mới ở trẻ em.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Terrell, 2010, The incidence of immune thrombocytopenic purpura in children and adults: A critical review of published reports, Am J Hematol, 85, 174 Kühne, 2003, A prospective comparative study of 2540 infants and children with newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) from the Intercontinental Childhood ITP Study Group, J Pediatr, 143, 605, 10.1067/S0022-3476(03)00535-3 Rosthøj, 2003, Duration and morbidity of newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura in children: A prospective Nordic study of an unselected cohort, J Pediatr, 143, 302, 10.1067/S0022-3476(03)00245-2 Donato, 2009, Demographic data, natural history, and prognostic factors of idiopathic thrombocytopenic purpura in children: a multicentered study from Argentina, Pediatr Blood Cancer, 52, 491, 10.1002/pbc.21872 Watts, 2004, Idiopathic thrombocytopenic purpura: a 10-year natural history study at the childrens hospital of alabama, Clin Pediatr (Phila), 43, 691, 10.1177/000992280404300802 Heitink-Pollé, 2018, Intravenous immunoglobulin vs observation in childhood immune thrombocytopenia: a randomized controlled trial, Blood, 132, 883, 10.1182/blood-2018-02-830844 Choi, 2016, Platelet count recovery after intravenous immunoglobulin predicts a favorable outcome in children with immune thrombocytopenia, Blood Res, 51, 95, 10.5045/br.2016.51.2.95 Porcelijn, 2018, Detection of platelet autoantibodies to identify immune thrombocytopenia: state of the art, Br J Haematol, 182, 423, 10.1111/bjh.15404 Cines, 2014, Pathogenesis of immune thrombocytopenia, Presse Med, 43, e49, 10.1016/j.lpm.2014.01.010 Semple, 2011, Platelets and the immune continuum, Nat Rev Immunol, 11, 264, 10.1038/nri2956 Nagelkerke, 2015, Immunomodulation by IVIg and the Role of Fc-Gamma Receptors: Classic Mechanisms of Action after all?, Front Immunol, 5, 674, 10.3389/fimmu.2014.00674 Cines, 2002, Immune thrombocytopenic purpura, N Engl J Med, 346, 995, 10.1056/NEJMra010501 Li, 2013, Allelic-dependent expression of an activating Fc receptor on B cells enhances humoral immune responses, Sci Transl Med, 5, 216ra175, 10.1126/scitranslmed.3007097 Foster, 2001, Polymorphisms in inflammatory cytokines and Fcgamma receptors in childhood chronic immune thrombocytopenic purpura: a pilot study, Br J Haematol, 113, 596, 10.1046/j.1365-2141.2001.02807.x Carcao, 2003, Fcgamma receptor IIa and IIIa polymorphisms in childhood immune thrombocytopenic purpura, Br J Haematol, 120, 135, 10.1046/j.1365-2141.2003.04033.x Bruin, 2004, Platelet count, previous infection and FCGR2B genotype predict development of chronic disease in newly diagnosed idiopathic thrombocytopenia in childhood: results of a prospective study, Br J Haematol, 127, 561, 10.1111/j.1365-2141.2004.05235.x Breunis, 2008, Copy number variation of the activating FCGR2C gene predisposes to idiopathic thrombocytopenic purpura, Blood, 111, 1029, 10.1182/blood-2007-03-079913 Amorim, 2012, Fcγ receptor gene polymorphisms in childhood immune thrombocytopenic purpura, J Pediatr Hematol Oncol, 34, 349, 10.1097/MPH.0b013e3182580908 Eyada, 2012, FcγRIIa and FcγRIIIa genetic polymorphisms in a group of pediatric immune thrombocytopenic purpura in Egypt, Blood Coagul Fibrinolysis, 23, 64, 10.1097/MBC.0b013e32834ddf2f Papagianni, 2013, FcγRIIa and FcγRIIIa polymorphisms in childhood primary immune thrombocytopenia: implications for disease pathogenesis and outcome, Blood Coagul Fibrinolysis, 24, 35, 10.1097/MBC.0b013e328359bc3b Buchanan, 2002, Grading of hemorrhage in children with idiopathic thrombocytopenic purpura, J Pediatr, 141, 683, 10.1067/mpd.2002.128547 Rodeghiero, 2009, Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group, Blood, 113, 2386, 10.1182/blood-2008-07-162503 van Bladel, 2014, Functional platelet defects in children with severe chronic ITP as tested with 2 novel assays applicable for low platelet counts, Blood, 123, 1556, 10.1182/blood-2013-08-519686 Breunis, 2009, Copy number variation at the FCGR locus includes FCGR3A, FCGR2C and FCGR3B but not FCGR2A and FCGR2B, Hum Mutat, 30, E640, 10.1002/humu.20997 van der Heijden, 2012, Phenotypic variation in IgG receptors by nonclassical FCGR2C alleles, J Immunol, 188, 1318, 10.4049/jimmunol.1003945 Schouten, 2002, Relative quantification of 40 nucleic acid sequences by multiplex ligation-dependent probe amplification, Nucleic Acids Res, 30, e57, 10.1093/nar/gnf056 Tsang-A-Sjoe, 2016, Fc-gamma receptor polymorphisms differentially influence susceptibility to systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, Rheumatology (Oxford), 55, 939, 10.1093/rheumatology/kev433 Niederer, 2010, Copy number, linkage disequilibrium and disease association in the FCGR locus, Hum Mol Genet, 19, 3282, 10.1093/hmg/ddq216 Nagelkerke, 2019, Extensive ethnic variation and linkage disequilibrium at the FCGR2/3 locus: different genetic associations revealed in Kawasaki disease, Front Immunol, 10, 185, 10.3389/fimmu.2019.00185 Schwarzer, 2015 Sinnwell JP , SchaidDJ. haplo.stats: Statistical Analysis of Haplotypes with Traits and Covariates when Linkage Phase is Ambiguous. R package version 1.7.9. https://CRAN.R-project.org/package=haplo.stats. Accessed 20 November 2018. Therneau, 2000 Lejeune, 2012, FCGR2C genotyping by pyrosequencing reveals linkage disequilibrium with FCGR3A V158F and FCGR2A H131R polymorphisms in a Caucasian population, MAbs, 4, 784, 10.4161/mabs.22287 Nagelkerke, 2015, Nonallelic homologous recombination of the FCGR2/3 locus results in copy number variation and novel chimeric FCGR2 genes with aberrant functional expression, Genes Immun, 16, 422, 10.1038/gene.2015.25 Nimmerjahn, 2008, Fcgamma receptors as regulators of immune responses, Nat Rev Immunol, 8, 34, 10.1038/nri2206 Neunert, 2011, The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia, Blood, 117, 4190, 10.1182/blood-2010-08-302984 Heitink-Pollé, 2014, Health-related quality of life in children with newly diagnosed immune thrombocytopenia, Haematologica, 99, 1525, 10.3324/haematol.2014.106963 Yacobovich, 2013, Childhood immune thrombocytopenia--who will spontaneously recover?, Semin Hematol, 50, S71, 10.1053/j.seminhematol.2013.03.013 Flinsenberg, 2014, A novel FcγRIIa Q27W gene variant is associated with common variable immune deficiency through defective FcγRIIa downstream signaling, Clin Immunol, 155, 108, 10.1016/j.clim.2014.09.006 Su, 2004, A promoter haplotype of the immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif-bearing FcgammaRIIb alters receptor expression and associates with autoimmunity. I. Regulatory FCGR2B polymorphisms and their association with systemic lupus erythematosus, J Immunol, 172, 7186, 10.4049/jimmunol.172.11.7186 Brooks, 1989, Structure and expression of human IgG FcRII(CD32). Functional heterogeneity is encoded by the alternatively spliced products of multiple genes, J Exp Med, 170, 1369, 10.1084/jem.170.4.1369 Warmerdam, 1993, The human low affinity immunoglobulin G Fc receptor IIC gene is a result of an unequal crossover event, J Biol Chem, 268, 7346, 10.1016/S0021-9258(18)53181-1 Metes, 1998, Expression of functional CD32 molecules on human NK cells is determined by an allelic polymorphism of the FcgammaRIIC gene, Blood, 91, 2369, 10.1182/blood.V91.7.2369 Stegmann, 2017, RhIg-prophylaxis is not influenced by FCGR2/3 polymorphisms involved in red blood cell clearance, Blood, 129, 1045, 10.1182/blood-2016-05-716365 Blank, 2005, Decreased transcription of the human FCGR2B gene mediated by the -343 G/C promoter polymorphism and association with systemic lupus erythematosus, Hum Genet, 117, 220, 10.1007/s00439-005-1302-3 Shrestha, 2011, Functional FCGR2B gene variants influence intravenous immunoglobulin response in patients with Kawasaki disease, J Allergy Clin Immunol, 128, 677, 10.1016/j.jaci.2011.04.027 Shrestha, 2012, Role of activating FcγR gene polymorphisms in Kawasaki disease susceptibility and intravenous immunoglobulin response, Circ Cardiovasc Genet, 5, 309, 10.1161/CIRCGENETICS.111.962464 Willcocks, 2008, Copy number of FCGR3B, which is associated with systemic lupus erythematosus, correlates with protein expression and immune complex uptake, J Exp Med, 205, 1573, 10.1084/jem.20072413 Aitman, 2006, Copy number polymorphism in Fcgr3 predisposes to glomerulonephritis in rats and humans, Nature, 439, 851, 10.1038/nature04489 Cines, 2009, The ITP syndrome: pathogenic and clinical diversity, Blood, 113, 6511, 10.1182/blood-2009-01-129155 Flesch, 2016, Update on the nomenclature of human neutrophil antigens and alleles, Transfusion, 56, 1477, 10.1111/trf.13575