Biểu Hiện Transgenic IL15 Tăng Cường Hoạt Tính Chống U Glioma Của Tế Bào T CAR IL13Rα2 Nhưng Dẫn Đến Xuất Hiện Các Biến Thể Mất Kháng Nguyên
Tóm tắt
U thần kinh đỉnh (GBM) là khối u não nguyên phát hung hiểm nhất ở người lớn và gần như không thể chữa khỏi với các liệu pháp thông thường. Liệu pháp miễn dịch với tế bào T có biểu hiện thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR) đặc hiệu cho GBM là một phương pháp hấp dẫn nhằm cải thiện kết quả điều trị. Mặc dù tế bào T CAR nhắm mục tiêu vào các kháng nguyên GBM, chẳng hạn như phân tử thụ thể IL13 α2 (IL13Rα2), HER2 và biến thể EGFR III (EGFRvIII), đã cho thấy hoạt tính chống u trong các mô hình tiền lâm sàng, nhưng thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu đã chứng minh hoạt tính chống glioma hạn chế. Biểu hiện gen của IL15 là một chiến lược hấp dẫn để tăng cường chức năng tác nhân của tế bào T CAR. Chúng tôi đã thử nghiệm phương pháp này trong mô hình glioma dương tính với IL13Rα2 của mình, trong đó sự tồn tại hạn chế của tế bào T CAR IL13Rα2 dẫn đến sự tái phát của glioma dương tính với kháng nguyên. Các tế bào T đã được biến đổi gen bằng các vector retrovirus mã hóa CAR IL13Rα2 hoặc IL15 (tế bào T IL13Rα2-CAR.IL15). Tế bào T IL13Rα2-CAR.IL15 đã nhận diện các tế bào glioma theo cách phụ thuộc vào kháng nguyên, có khả năng sinh sản cao hơn, và sản xuất nhiều cytokine hơn sau các kích thích lặp đi lặp lại so với tế bào T IL13Rα2-CAR. Không có sự phát triển tự trị của tế bào T IL13Rα2-CAR.IL15 được quan sát; tuy nhiên, việc biểu hiện IL15 tăng cường khả năng sống sót của tế bào T IL13Rα2-CAR trong điều kiện không có cytokine hoặc kháng nguyên ngoại sinh. Trong các thí nghiệm trên sinh vật sống, tế bào T IL13Rα2-CAR.IL15 tồn tại lâu hơn và có hoạt tính chống glioma lớn hơn so với tế bào T IL13Rα2-CAR, dẫn đến lợi thế sinh tồn. Các glioma tái phát sau 40 ngày tiêm tế bào T đã giảm biểu hiện IL13Rα2, cho thấy rằng các biến thể mất kháng nguyên xuất hiện trong bối cảnh gia tăng sự tồn tại của tế bào T. Do đó, tế bào T CAR cho GBM không chỉ nên được biến đổi gen để cải thiện khả năng sinh sản và tồn tại, mà còn phải nhắm vào nhiều kháng nguyên khác nhau.
Tóm tắt: U thần kinh đỉnh phản ứng không hoàn hảo với liệu pháp miễn dịch. Biểu hiện gen của IL15 trong các tế bào T biểu hiện CAR đã cải thiện khả năng sinh sản, sự tồn tại và sản xuất cytokine của chúng. Sự xuất hiện của các biến thể mất kháng nguyên nhấn mạnh sự cần thiết phải nhắm nhiều kháng nguyên khối u. Nghiên cứu Miễn dịch Ung thư; 5(7); 571–81. ©2017 AACR.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Omuro, 2013, Glioblastoma and other malignant gliomas: a clinical review, JAMA, 310, 1842, 10.1001/jama.2013.280319
Thakkar, 2014, Epidemiologic and molecular prognostic review of glioblastoma, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 23, 1985, 10.1158/1055-9965.EPI-14-0275
Arvold, 2014, Treatment options and outcomes for glioblastoma in the elderly patient, Clin Interv Aging, 9, 357
Konar, 2017, A systematic review of overall survival in pediatric primary glioblastoma multiforme of the spinal cord, J Neurosurg Pediatr, 19, 239, 10.3171/2016.8.PEDS1631
Suryadevara, 2015, Immunotherapy for malignant glioma, Surg Neurol Int, 6, S68, 10.4103/2152-7806.151341
Krebs, 2013, Genetically modified T cells to target glioblastoma, Front Oncol, 3, 322, 10.3389/fonc.2013.00322
Kahlon, 2004, Specific recognition and killing of glioblastoma multiforme by interleukin 13-zetakine redirected cytolytic T cells, Cancer Res, 64, 9160, 10.1158/0008-5472.CAN-04-0454
Krenciute, 2016, Characterization and functional analysis of scFv-based chimeric antigen receptors to redirect T cells to IL13Ralpha2-positive Glioma, Mol Ther, 24, 354, 10.1038/mt.2015.199
Ahmed, 2010, HER2-specific T cells target primary glioblastoma stem cells and induce regression of autologous experimental tumors, Clin Cancer Res, 16, 474, 10.1158/1078-0432.CCR-09-1322
Johnson, 2015, Rational development and characterization of humanized anti-EGFR variant III chimeric antigen receptor T cells for glioblastoma, Sci Transl Med, 7, 275ra22, 10.1126/scitranslmed.aaa4963
Chow, 2013, T cells redirected to EphA2 for the immunotherapy of glioblastoma, Mol Ther, 21, 629, 10.1038/mt.2012.210
O'Rourke, 2015, Pilot study of T cell redirected to EGFRvIII with a chimeric antigen receptor in patients with EGFRvIII+ glioblastoma, Neuro Oncol, 17, v110, 10.1093/neuonc/nov218.15
Brown, 2016, Regression of glioblastoma after chimeric antigen receptor T-cell therapy, N Engl J Med, 375, 2561, 10.1056/NEJMoa1610497
Brown, 2015, Bioactivity and Safety of IL13Ralpha2-redirected chimeric antigen receptor CD8+ T cells in patients with recurrent glioblastoma, Clin Cancer Res, 21, 4062, 10.1158/1078-0432.CCR-15-0428
Ahmed, 2017 20, HER2-specific chimeric antigen receptor-modified virus-specific T cells for progressive glioblastoma: a phase 1 dose-escalation trial, JAMA Oncol, 10.1001/jamaoncol.2017.0184
Ahmed, 2015, Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-specific chimeric antigen receptor-modified T cells for the immunotherapy of HER2-positive sarcoma, J Clin Oncol, 33, 1688, 10.1200/JCO.2014.58.0225
Pule, 2008, Virus-specific T cells engineered to coexpress tumor-specific receptors: persistence and antitumor activity in individuals with neuroblastoma, Nat Med, 14, 1264, 10.1038/nm.1882
Park, 2016, CD19-targeted CAR T-cell therapeutics for hematologic malignancies: interpreting clinical outcomes to date, Blood, 127, 3312, 10.1182/blood-2016-02-629063
Ruella, 2016, Chimeric antigen receptor T cells for B cell neoplasms: choose the right CAR for you, Curr Hematol Malig Rep, 11, 368, 10.1007/s11899-016-0336-z
Turtle, 2016, CD19-Targeted chimeric antigen receptor-modified T-cell immunotherapy for B-cell malignancies, Clin Pharmacol Ther, 100, 252, 10.1002/cpt.392
Dotti, 2014, Design and development of therapies using chimeric antigen receptor-expressing T cells, Immunol Rev, 257, 107, 10.1111/imr.12131
Newick, 2016, CAR T Cell Therapy for Solid Tumors, Ann Rev Med, 68, 139, 10.1146/annurev-med-062315-120245
Zhang, 2015, Tumor-infiltrating lymphocytes genetically engineered with an inducible gene encoding interleukin-12 for the immunotherapy of metastatic melanoma, Clin Cancer Res, 21, 2278, 10.1158/1078-0432.CCR-14-2085
Liu, 2012, IL-15 protects NKT cells from inhibition by tumor-associated macrophages and enhances antimetastatic activity, J Clin Invest, 122, 2221, 10.1172/JCI59535
Wilkie, 2010, Selective expansion of chimeric antigen receptor-targeted T-cells with potent effector function using interleukin-4, J Biol Chem, 285, 25538, 10.1074/jbc.M110.127951
Foster, 2008, Antitumor activity of EBV-specific T lymphocytes transduced with a dominant negative TGF-beta receptor, J Immunother, 31, 500, 10.1097/CJI.0b013e318177092b
Hoyos, 2010, Engineering CD19-specific T lymphocytes with interleukin-15 and a suicide gene to enhance their anti-lymphoma/leukemia effects and safety, Leukemia, 24, 1160, 10.1038/leu.2010.75
Quintarelli, 2007, Co-expression of cytokine and suicide genes to enhance the activity and safety of tumor-specific cytotoxic T lymphocytes, Blood, 110, 2793, 10.1182/blood-2007-02-072843
Fedorov, 2013, PD-1- and CTLA-4-based inhibitory chimeric antigen receptors (iCARs) divert off-target immunotherapy responses, Sci Transl Med, 5, 215ra172, 10.1126/scitranslmed.3006597
Leen, 2014, Reversal of tumor immune inhibition using a chimeric cytokine receptor, Mol Ther, 22, 1211, 10.1038/mt.2014.47
Sarkaria, 2007, Identification of molecular characteristics correlated with glioblastoma sensitivity to EGFR kinase inhibition through use of an intracranial xenograft test panel, Mol Cancer Ther, 6, 1167, 10.1158/1535-7163.MCT-06-0691
Xu, 2014, Closely related T-memory stem cells correlate with in vivo expansion of CAR.CD19-T cells and are preserved by IL-7 and IL-15, Blood, 123, 3750, 10.1182/blood-2014-01-552174
Speck, 1987, Six distinct nuclear factors interact with the 75-base-pair repeat of the Moloney murine leukemia virus enhancer, Mol Cell Biol, 7, 1101
Smith-Garvin, 2009, T cell activation, Annu Rev Immunol, 27, 591, 10.1146/annurev.immunol.021908.132706
Cieri, 2013, IL-7 and IL-15 instruct the generation of human memory stem T cells from naive precursors, Blood, 121, 573, 10.1182/blood-2012-05-431718
Hurton, 2016, Tethered IL-15 augments antitumor activity and promotes a stem-cell memory subset in tumor-specific T cells, Proc Natl Acad Sci USA, 113, E7788, 10.1073/pnas.1610544113
Wherry, 2015, Molecular and cellular insights into T cell exhaustion, Nat Rev Immunol, 15, 486, 10.1038/nri3862
Vera, 2006, T lymphocytes redirected against the kappa light chain of human immunoglobulin efficiently kill mature B lymphocyte-derived malignant cells, Blood, 108, 3890, 10.1182/blood-2006-04-017061
Santos, 2009, Sensitive in vivo imaging of T cells using a membrane-bound Gaussia princeps luciferase, Nat Med, 15, 338, 10.1038/nm.1930
Koneru, 2015, IL-12 secreting tumor-targeted chimeric antigen receptor T cells eradicate ovarian tumors in vivo, Oncoimmunology, 4, e994446, 10.4161/2162402X.2014.994446
Chinnasamy, 2012, Local delivery of interleukin-12 using T cells targeting VEGF receptor-2 eradicates multiple vascularized tumors in mice, Clin Cancer Res, 18, 1672, 10.1158/1078-0432.CCR-11-3050
Hegde, 2013, Combinational targeting offsets antigen escape and enhances effector functions of adoptively transferred T cells in glioblastoma, Mol Ther, 21, 2087, 10.1038/mt.2013.185
Grada, 2013, TanCAR: A novel bispecific chimeric antigen receptor for cancer immunotherapy, Mol Ther Nucleic Acids, 2, e105, 10.1038/mtna.2013.32
Wilkie, 2012, Dual targeting of ErbB2 and MUC1 in breast cancer using chimeric antigen receptors engineered to provide complementary signaling, J Clin Immunol, 32, 1059, 10.1007/s10875-012-9689-9
Long, 2015, 4-1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors, Nat Med, 21, 581, 10.1038/nm.3838
Guest, 2005, The role of extracellular spacer regions in the optimal design of chimeric immune receptors: evaluation of four different scFvs and antigens, J Immunother, 28, 203, 10.1097/01.cji.0000161397.96582.59
Hudecek, 2015, The nonsignaling extracellular spacer domain of chimeric antigen receptors is decisive for in vivo antitumor activity, Cancer Immunol Res, 3, 125, 10.1158/2326-6066.CIR-14-0127
Sampson, 2014, EGFRvIII mCAR-modified T-cell therapy cures mice with established intracerebral glioma and generates host immunity against tumor-antigen loss, Clin Cancer Res, 20, 972, 10.1158/1078-0432.CCR-13-0709
Kochenderfer, 2010, Adoptive transfer of syngeneic T cells transduced with a chimeric antigen receptor that recognizes murine CD19 can eradicate lymphoma and normal B cells, Blood, 116, 3875, 10.1182/blood-2010-01-265041