Phân tích transcriptome từ máu ngoại vi xác định lncRNAs quan trọng liên quan đến hen suyễn ở trẻ em

BMC Medical Genomics - 2020
Peiyan Zheng1, Chen Huang2, Dongliang Leng2, Baoqing Sun1, Xiaohua Douglas Zhang3
1Department of Allergy and Clinical Immunology, State Key Laboratory of Respiratory Disease, National Clinical Research Center for Respiratory Disease, Guangzhou Institute of Respiratory Health, The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong, China
2CRDA, Faculty of Health Sciences, University of Macau, Taipa, Macau, China
3Department of Biostatistics, Yale School of Public Health, New Haven, CT 06510, USA

Tóm tắt

Thuyết minh Thông tin nền Hen suyễn là một rối loạn mãn tính của cả người lớn và trẻ em, ảnh hưởng đến hơn 300 triệu người trên toàn thế giới. Việc chẩn đoán và điều trị hen suyễn, đặc biệt là hen suyễn ở trẻ em, luôn là một thách thức lớn do bệnh sinh phức tạp và nhiều tác nhân kích thích, chẳng hạn như dị nguyên, nhiễm virus, khói thuốc lá, bụi, v.v. Do đó, việc điều tra sâu sắc các biến đổi trong transcriptome ở trẻ em bị hen suyễn trước và sau điều trị khử nhạy cảm là rất quan trọng, nhằm xác định các mRNAs và lncRNAs tiềm năng và then chốt có thể được xem như những phân tử RNA hữu ích cho việc quan sát và giám sát liệu pháp khử nhạy cảm cho hen suyễn, từ đó hướng dẫn việc chẩn đoán và điều trị trong hen suyễn ở trẻ em. Phương pháp Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã thực hiện phân tích transcriptome có hệ thống dựa trên giải trình tự RNA sâu của mười trẻ em bị hen suyễn trước và sau điều trị khử nhạy cảm, bao gồm việc xác định lncRNAs bằng cách sử dụng quy trình lọc nghiêm ngặt, phân tích biểu hiện khác biệt và phân tích mạng, v.v. Kết quả Đầu tiên, một số lượng lớn lncRNAs đã được xác định và đặc trưng hóa. Sau đó, phân tích biểu hiện khác biệt cho thấy 39 mRNAs và 15 lncRNAs có biểu hiện khác biệt đáng kể, tham gia vào hai quá trình sinh học và lộ trình. Phân tích mạng đồng biểu hiện đã xác định một module liên quan đến điều trị khử nhạy cảm chứa 27 mRNAs và 21 lncRNAs bằng cách sử dụng gói phần mềm WGCNA R. Phân tích module tiết lộ 17 gen liên quan đến hen suyễn ở mức độ khác nhau. Phân tích mạng tiếp theo dựa trên PCC đã xác định một số lncRNAs then chốt có thể tương tác với các gen liên quan đến hen suyễn, ví dụ: LINC02145, GUSBP2. Điều tra chức năng của chúng tôi chỉ ra rằng các chức năng của chúng có thể liên quan đến quá trình miễn dịch, phản ứng viêm và quá trình apoptosis. Kết luận Nghiên cứu của chúng tôi đã thành công trong việc phát hiện nhiều phân tử RNA không mã hóa then chốt liên quan đến bệnh sinh của hen suyễn và điều trị liên quan, có thể cung cấp một số manh mối cho việc chẩn đoán và điều trị hen suyễn trong tương lai.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Buelo A, McLean S, Julious S, Flores-Kim J, Bush A, Henderson J, Paton JY, Sheikh A, Shields M, Pinnock H, et al. At-risk children with asthma (ARC): a systematic review. Thorax. 2018;73(9):813–24.

van Aalderen WM. Childhood asthma: diagnosis and treatment. Scientifica. 2012;2012:674204.

Lin R, Guan R, Liu X, Zhao B, Guan J, Lu L. Significant rise of the prevalence and clinical features of childhood asthma in Qingdao China: cluster sampling investigation of 10,082 children. BMC Public Health. 2014;14:1002.

Konradsen JR, Caffrey Osvald E, Hedlin G. Update on the current methods for the diagnosis and treatment of severe childhood asthma. Expert Rev Respir Med. 2015;9(6):769–77.

Singh V. What is new in the management of childhood asthma? Indian J Pediatr. 2008;75(8):845–53.

Nordlund B, Melen E, Schultz ES, Gronlund H, Hedlin G, Kull I. Prevalence of severe childhood asthma according to the WHO. Respir Med. 2014;108(8):1234–7.

Arrieta MC, Stiemsma LT, Dimitriu PA, Thorson L, Russell S, Yurist-Doutsch S, Kuzeljevic B, Gold MJ, Britton HM, Lefebvre DL, et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra152.

Chen Z, Salam MT, Alderete TL, Habre R, Bastain TM, Berhane K, Gilliland FD. Effects of childhood asthma on the development of obesity among school-aged children. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(9):1181–8.

McConnell R, Berhane K, Yao L, Jerrett M, Lurmann F, Gilliland F, Künzli N, Gauderman J, Avol E, Thomas D. Traffic, susceptibility, and childhood asthma. Environ Health Perspect. 2006;114(5):766–72.

Weiss ST, Silverman EK. Pro: genome-wide association studies (GWAS) in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(6):631–3.

Feil R, Fraga MF. Epigenetics and the environment: emerging patterns and implications. Nat Rev Genet. 2012;13(2):97–109.

Aguilera O, Fernandez AF, Munoz A, Fraga MF. Epigenetics and environment: a complex relationship. J Appl Physiol. 2010;109(1):243–51.

Austin PJ, Tsitsiou E, Boardman C, Jones SW, Lindsay MA, Adcock IM, Chung KF, Perry MM. Transcriptional profiling identifies the long noncoding RNA plasmacytoma variant translocation (PVT1) as a novel regulator of the asthmatic phenotype in human airway smooth muscle. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(3):780–9.

Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Rivea Morales D, Thomas K, Presser A, Bernstein BE, van Oudenaarden A, et al. Many human large intergenic noncoding RNAs associate with chromatin-modifying complexes and affect gene expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(28):11667–72.

Rinn JL, Chang HY. Genome regulation by long noncoding RNAs. Annu Rev Biochem. 2012;81:145–66.

Gomez JA, Wapinski OL, Yang YW, Bureau JF, Gopinath S, Monack DM, Chang HY, Brahic M, Kirkegaard K. The NeST long ncRNA controls microbial susceptibility and epigenetic activation of the interferon-gamma locus. Cell. 2013;152(4):743–54.

Gupta RA, Shah N, Wang KC, Kim J, Horlings HM, Wong DJ, Tsai MC, Hung T, Argani P, Rinn JL, et al. Long non-coding RNA HOTAIR reprograms chromatin state to promote cancer metastasis. Nature. 2010;464(7291):1071–6.

Hu G, Tang Q, Sharma S, Yu F, Escobar TM, Muljo SA, Zhu J, Zhao K. Expression and regulation of intergenic long noncoding RNAs during T cell development and differentiation. Nat Immunol. 2013;14(11):1190–8.

Collier SP, Collins PL, Williams CL, Boothby MR, Aune TM. Cutting edge: influence of Tmevpg1, a long intergenic noncoding RNA, on the expression of Ifng by Th1 cells. J Immunol. 2012;189(5):2084–8.

Zhang H, Nestor CE, Zhao S, Lentini A, Bohle B, Benson M, Wang H. Profiling of human CD4+ T-cell subsets identifies the TH2-specific noncoding RNA GATA3-AS1. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(4):1005–8.

Foissac S, Sammeth M. ASTALAVISTA: dynamic and flexible analysis of alternative splicing events in custom gene datasets. Nucleic Acids Res. 2007;35(Web Server issue):W297–9.

Love MI, Huber W, Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol. 2014;15(12):550.

Waterfield M, Khan IS, Cortez JT, Fan U, Metzger T, Greer A, Fasano K, Martinez-Llordella M, Pollack JL, Erle DJ. The transcriptional regulator Aire coopts the repressive ATF7ip-MBD1 complex for the induction of immunotolerance. Nat Immunol. 2014;15(3):258.

Zhang Y. Potential therapeutic targets from genetic and epigenetic approaches for asthma; 2016.

Liang L, Willis-Owen SAG, Laprise C, Wong KCC, Davies GA, Hudson TJ, Binia A, Hopkin JM, Yang IV, Grundberg E, et al. An epigenome-wide association study of total serum immunoglobulin E concentration. Nature. 2015;520(7549):670–4.

Poppinga WJ, Munoz-Llancao P, Gonzalez-Billault C, Schmidt M. A-kinase anchoring proteins: cAMP compartmentalization in neurodegenerative and obstructive pulmonary diseases. Br J Pharmacol. 2014;171(24):5603–23.

Wei F, Yang D, Tewary P, Li Y, Li S, Chen X, Howard OM, Bustin M, Oppenheim JJ. The Alarmin HMGN1 contributes to antitumor immunity and is a potent immunoadjuvant. Cancer Res. 2014;74(21):5989–98.

Papaioannou AI, Spathis A, Kostikas K, Karakitsos P, Papiris S, Rossios C. The role of endosomal toll-like receptors in asthma. Eur J Pharmacol. 2017;808:14–20.

Zhang Q, Fu XL, Qian FH, Cao Q, Mao ZD, Bai JL, Du Q, Shi Y. Polymorphisms in toll-like receptor 3 are associated with asthma-related phenotypes in the Chinese Han patients. Int J Immunogenet. 2016;43(6):383–90.

Wagener AH. Biomarker discovery for asthma phenotyping: from gene expression to the clinic: 9789461697783; 2016.

Goplen N, Karim Z, Guo L, Zhuang Y, Huang H, Gorska MM, Gelfand E, Pagés G, Pouysségur J, Alam R. ERK1 is important for Th2 differentiation and development of experimental asthma. FASEB J. 2012;26(5):1934–45.

Jevnikar Z, Ostling J, Ax E, Calven J, Thorn K, Israelsson E, Oberg L, Singhania A, Lau LCK, Wilson SJ, et al. Epithelial IL-6 trans-signaling defines a new asthma phenotype with increased airway inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(2):577–90.

Ho E, Dagnino L. Emerging role of ILK and ELMO2 in the integration of adhesion and migration pathways. Cell Adhes Migr. 2012;6(3):168–72.

Murphy TM, Wong CC, Arseneault L, Burrage J, Macdonald R, Hannon E, Fisher HL, Ambler A, Moffitt TE, Caspi A, et al. Methylomic markers of persistent childhood asthma: a longitudinal study of asthma-discordant monozygotic twins. Clin Epigenetics. 2015;7:130.

Rastogi D, Suzuki M, Greally JM. Differential epigenome-wide DNA methylation patterns in childhood obesity-associated asthma. Sci Rep. 2013;3:2164.

Farhadi N, Lambert L, Triulzi C, Openshaw PJ, Guerra N, Culley FJ. Natural killer cell NKG2D and granzyme B are critical for allergic pulmonary inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(3):827–35 e823.

Kerbrat S, Vingert B, Junier MP, Castellano F, Renault-Mihara F, Dos Reis TS, Surenaud M, Noizat-Pirenne F, Boczkowski J, Guellaen G, et al. Absence of the adaptor protein PEA-15 is associated with altered pattern of Th cytokines production by activated CD4+ T lymphocytes in vitro, and defective red blood cell Alloimmune response in vivo. PLoS One. 2015;10(8):e0136885.

Huang C, Leng D, Sun S, Zhang XD. Re-analysis of the coral Acropora digitifera transcriptome reveals a complex lncRNAs-mRNAs interaction network implicated in Symbiodinium infection. BMC Genomics. 2019;20(1):48.

Todo-Bom A, Mota Pinto A, Alves V, Vale Pereira S, Santos Rosa M. Apoptosis and asthma in the elderly. J Investig Allergol Clin Immunol. 2007;17(2):107–12.

Zhou C, Yin G, Liu J, Liu X, Zhao S. Epithelial apoptosis and loss in airways of children with asthma. J Asthma. 2011;48(4):358–65.

O’Sullivan MP, Tyner JW, Holtzman MJ. Apoptosis in the airways: another balancing act in the epithelial program. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29(1):3–7.

Huang C, Morlighem JRL, Cai J, Liao Q, Perez CD, Gomes PB, Guo M, Radis-Baptista G, Lee SM. Identification of long non-coding RNAs in two anthozoan species and their possible implications for coral bleaching. Sci Rep. 2017;7(1):5333.

Huang C, Leng D, Lei KC, Sun S, Zhang XD. Transcriptome analysis reveals lncRNA-mediated complex regulatory network response to DNA damage in the liver tissue of Rattus norvegicus. J Cell Physiol. 2019;234(12):23216–31.

Lanier LL. NKG2D receptor and its ligands in host defense. Cancer Immunol Res. 2015;3(6):575–82.

Pastorino S, Renganathan H, Caliva MJ, Filbert EL, Opoku-Ansah J, Sulzmaier FJ, Gawecka JE, Werlen G, Shaw AS, Ramos JW. The death effector domain protein PEA-15 negatively regulates T-cell receptor signaling. FASEB J. 2010;24(8):2818–28.

Stelzer G, Rosen N, Plaschkes I, Zimmerman S, Twik M, Fishilevich S, Stein TI, Nudel R, Lieder I, Mazor Y. The GeneCards suite: from gene data mining to disease genome sequence analyses. Curr Protoc Bioinformatics. 2016;54(1):1.30. 31–31.30. 33.

Orsmark-Pietras C, James A, Konradsen JR, Nordlund B, Söderhäll C, Pulkkinen V, Pedroletti C, Daham K, Kupczyk M, Dahlén B. Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics. Eur Respir J. 2013;42(1):65–78.

Chen D, Liu J, Zhao H-Y, Chen Y-P, Xiang Z, Jin X. Plasma long noncoding RNA expression profile identified by microarray in patients with Crohn’s disease. World J Gastroenterol. 2016;22(19):4716.

Program GIfA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention: 2012 Update. In: Global Initiative for Asthma Vancouver, USA; 2017.

Bolger AM, Lohse M, Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data. Bioinformatics. 2014;30(15):2114–20.

Dobin A, Davis CA, Schlesinger F, Drenkow J, Zaleski C, Jha S, Batut P, Chaisson M, Gingeras TR. STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner. Bioinformatics. 2013;29(1):15–21.

Pertea M, Pertea GM, Antonescu CM, Chang TC, Mendell JT, Salzberg SL. StringTie enables improved reconstruction of a transcriptome from RNA-seq reads. Nat Biotechnol. 2015;33(3):290–5.

Chojnacki S, Cowley A, Lee J, Foix A, Lopez R. Programmatic access to bioinformatics tools from EMBL-EBI update: 2017. Nucleic Acids Res. 2017;45(W1):W550–3.

Kong L, Zhang Y, Ye Z-Q, Liu X-Q, Zhao S-Q, Wei L, Gao G. CPC: assess the protein-coding potential of transcripts using sequence features and support vector machine. Nucleic Acids Res. 2007;35(suppl_2):W345–9.

Liao Y, Smyth GK, Shi W. featureCounts: an efficient general purpose program for assigning sequence reads to genomic features. Bioinformatics. 2014;30(7):923–30.

Zhou Y, Zhou B, Pache L, Chang M, Khodabakhshi AH, Tanaseichuk O, Benner C, Chanda SK. Metascape provides a biologist-oriented resource for the analysis of systems-level datasets. Nat Commun. 2019;10(1):1523.

Langfelder P, Horvath S. WGCNA: an R package for weighted correlation network analysis. BMC Bioinformatics. 2008;9:559.

Thông tin
Thông tin xuất bản

BMC Medical Genomics

Thông tin tác giả