Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Quy định phiên mã và quy định phụ thuộc ubiquitin của chức năng sinh ung thư HnRNPK trong quá trình hình thành khối u tuyến tiền liệt
Tóm tắt
Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (HnRNPK) là một protein gắn kết axit nucleic và điều chỉnh các sự kiện sinh học đa dạng. Về mặt bệnh lý, protein HnRNPK thường được biểu hiện quá mức và có mối tương quan lâm sàng với tiên lượng xấu trong nhiều loại ung thư ở người và do đó được coi là mục tiêu điều trị hấp dẫn cho một số bệnh nhân. Tuy nhiên, cả quy định phiên mã và sự thoái giáng của HnRNPK trong ung thư tuyến tiền liệt vẫn chưa được hiểu rõ. qRT-PCR được sử dụng để phát hiện sự biểu hiện của mRNA HnRNPK và miRNA; Các xét nghiệm Immunoblots và hóa mô miễn dịch được sử dụng để xác định tỷ lệ HnRNPK và các protein khác. Phân tích dòng tế bào được sử dụng để điều tra giai đoạn chu kỳ tế bào. Các xét nghiệm MTS và clonogenic được sử dụng để điều tra sự tăng trưởng tế bào. Kỹ thuật miễn tách được sử dụng để phân tích tương tác giữa SPOP và HnRNPK. Mô hình chuột xenograft ung thư tuyến tiền liệt được sử dụng để phát hiện tác động in vivo của HnRNPK và miRNA. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi nhận thấy rằng HnRNPK xuất hiện như một yếu tố quan trọng trong quá trình sinh ung thư của ung thư tuyến tiền liệt. miR-206 và miR-613 ức chế sự biểu hiện HnRNPK bằng cách nhắm vào 3’-UTR của nó trong các dòng tế bào PrCa mà HnRNPK biểu hiện quá mức. Để khám phá chức năng sinh học tiềm năng, sự tăng trưởng và hình thành thuộc địa của tế bào PrCa in vitro và sự phát triển khối u in vivo cũng bị ức chế mạnh mẽ khi tái giới thiệu miR-206/miR-613. Chúng tôi đã cung cấp thêm bằng chứng rằng Cullin 3 SPOP là một phức hợp E3 ubiquitin ligase thượng nguồn mới mà điều chỉnh ổn định protein HnRNPK và các chức năng sinh ung thư bằng cách thúc đẩy sự thoái giáng của HnRNPK trong quá trình phân giải phụ thuộc polyubiquitination trong bối cảnh ung thư tuyến tiền liệt. Hơn nữa, các đột biến SPOP liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt không tương tác và thúc đẩy sự tiêu diệt của các protein HnRNPK. Phát hiện của chúng tôi tiết lộ các cơ chế điều chỉnh mới về biến đổi sau phiên mã và sau dịch mã của HnRNPK thông qua miR-206/miR-613 và SPOP, tương ứng. Quan trọng hơn, với vai trò sinh ung thư quan trọng của HnRNPK và tần suất cao của các đột biến SPOP ở ung thư tuyến tiền liệt, kết quả của chúng tôi cung cấp một lý do phân tử cho việc điều tra lâm sàng các chiến lược mới để chống lại ung thư tuyến tiền liệt dựa trên tình trạng di truyền của SPOP.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Kelly SP, Rosenberg PS, Anderson WF, Andreotti G, Younes N, Cleary SD, Cook MB. Trends in the incidence of fatal prostate cancer in the United States by race. Eur Urol. 2017;71(2):195–201.
Karantanos T, Corn PG, Thompson TC. Prostate cancer progression after androgen deprivation therapy: mechanisms of castrate resistance and novel therapeutic approaches. Oncogene. 2013;32(49):5501–11.
Damodaran S, Lang JM, Jarrard DF. Targeting metastatic hormone sensitive prostate cancer: chemohormonal therapy and new combinatorial approaches. J Urol. 2019;201(5):876–85.
Sinha A, Huang V, Livingstone J, Wang J, Fox NS, Kurganovs N, Ignatchenko V, Fritsch K, Donmez N, Heisler LE, et al. The proteogenomic landscape of curable prostate cancer. Cancer Cell. 2019;35(3):414–27.
Lu J, Gao FH. Role and molecular mechanism of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K in tumor development and progression. Biomed Rep. 2016;4(6):657–63.
Gallardo M, Malaney P, Aitken MJL, Zhang X, Link TM, Shah V, Alybayev S, Wu MH, Pageon LR, Ma H, et al. Uncovering the role of RNA-binding protein hnRNP K in B-Cell Lymphomas. J Natl Cancer Inst. 2020;112(1):95–106.
Li D, Wang X, Mei H, Fang E, Ye L, Song H, Yang F, Li H, Huang K, Zheng L, et al. Long noncoding RNA pancEts-1 promotes neuroblastoma progression through hnRNPK-mediated beta-catenin stabilization. Cancer Res. 2018;78(5):1169–83.
Pino I, Pio R, Toledo G, Zabalegui N, Vicent S, Rey N, Lozano MD, Torre W, Garcia-Foncillas J, Montuenga LM. Altered patterns of expression of members of the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) family in lung cancer. Lung Cancer. 2003;41(2):131–43.
Hong X, Song R, Song H, Zheng T, Wang J, Liang Y, Qi S, Lu Z, Song X, Jiang H, et al. PTEN antagonises Tcl1/hnRNPK-mediated G6PD pre-mRNA splicing which contributes to hepatocarcinogenesis. Gut. 2014;63(10):1635–47.
Shin CH, Lee H, Kim HR, Choi KH, Joung JG, Kim HH. Regulation of PLK1 through competition between hnRNPK, miR-149-3p and miR-193b-5p. Cell Death Differ. 2017;24(11):1861–71.
Chen X, Gu P, Xie R, Han J, Liu H, Wang B, Xie W, Xie W, Zhong G, Chen C, et al. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K is associated with poor prognosis and regulates proliferation and apoptosis in bladder cancer. J Cell Mol Med. 2017;21(7):1266–79.
Ciarlo M, Benelli R, Barbieri O, Minghelli S, Barboro P, Balbi C, Ferrari N. Regulation of neuroendocrine differentiation by AKT/hnRNPK/AR/beta-catenin signaling in prostate cancer cells. Int J Cancer. 2012;131(3):582–90.
Wang LG, Johnson EM, Kinoshita Y, Babb JS, Buckley MT, Liebes LF, Melamed J, Liu XM, Kurek R, Ossowski L, et al. Androgen receptor overexpression in prostate cancer linked to Pur alpha loss from a novel repressor complex. Cancer Res. 2008;68(8):2678–88.
Mukhopadhyay NK, Kim J, Cinar B, Ramachandran A, Hager MH, Di Vizio D, Adam RM, Rubin MA, Raychaudhuri P, De Benedetti A, et al. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K is a novel regulator of androgen receptor translation. Cancer Res. 2009;69(6):2210–8.
Gu P, Chen X, Xie R, Xie W, Huang L, Dong W, Han J, Liu X, Shen J, Huang J, et al. A novel AR translational regulator lncRNA LBCS inhibits castration resistance of prostate cancer. Mol Cancer. 2019;18(1):109.
Zhang B, Pan X, Cobb GP, Anderson TA. microRNAs as oncogenes and tumor suppressors. Dev Biol. 2007;302(1):1–12.
Rupaimoole R, Calin GA, Lopez-Berestein G, Sood AK. miRNA deregulation in cancer cells and the tumor microenvironment. Cancer Discov. 2016;6(3):235–46.
Barbieri CE, Baca SC, Lawrence MS, Demichelis F, Blattner M, Theurillat JP, White TA, Stojanov P, Van Allen E, Stransky N, et al. Exome sequencing identifies recurrent SPOP, FOXA1 and MED12 mutations in prostate cancer. Nat Genet. 2012;44(6):685–9.
Geng C, Rajapakshe K, Shah SS, Shou J, Eedunuri VK, Foley C, Fiskus W, Rajendran M, Chew SA, Zimmermann M, et al. Androgen receptor is the key transcriptional mediator of the tumor suppressor SPOP in prostate cancer. Cancer Res. 2014;74(19):5631–43.
Geng C, He B, Xu L, Barbieri CE, Eedunuri VK, Chew SA, Zimmermann M, Bond R, Shou J, Li C, et al. Prostate cancer-associated mutations in speckle-type POZ protein (SPOP) regulate steroid receptor coactivator 3 protein turnover. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(17):6997–7002.
Theurillat JP, Udeshi ND, Errington WJ, Svinkina T, Baca SC, Pop M, Wild PJ, Blattner M, Groner AC, Rubin MA, et al. Prostate cancer. Ubiquitylome analysis identifies dysregulation of effector substrates in SPOP-mutant prostate cancer. Science. 2014;346(6205):85–9.
Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, Liu S, Zhong Q, Guo J, Zhang J, et al. Prostate cancer-associated SPOP mutations confer resistance to BET inhibitors through stabilization of BRD4. Nat Med. 2017;23(9):1063–71.
Zhang J, Chen M, Zhu Y, Dai X, Dang F, Ren J, Ren S, Shulga YV, Beca F, Gan W, et al. SPOP promotes nanog destruction to suppress stem cell traits and prostate cancer progression. Dev Cell. 2019;48(3):329–44.
Li SM, Wu HL, Yu X, Tang K, Wang SG, Ye ZQ, Hu J. The putative tumour suppressor miR-1-3p modulates prostate cancer cell aggressiveness by repressing E2F5 and PFTK1. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37(1):219.
Canning P, Cooper CD, Krojer T, Murray JW, Pike AC, Chaikuad A, Keates T, Thangaratnarajah C, Hojzan V, Ayinampudi V, et al. Structural basis for Cul3 protein assembly with the BTB-Kelch family of E3 ubiquitin ligases. J Biol Chem. 2013;288(11):7803–14.
Lin S, Gregory RI. MicroRNA biogenesis pathways in cancer. Nat Rev Cancer. 2015;15(6):321–33.
Zhou R, Shanas R, Nelson MA, Bhattacharyya A, Shi J. Increased expression of the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K in pancreatic cancer and its association with the mutant p53. Int J Cancer. 2010;126(2):395–404.
Xiao Z, Ko HL, Goh EH, Wang B, Ren EC. hnRNP K suppresses apoptosis independent of p53 status by maintaining high levels of endogenous caspase inhibitors. Carcinogenesis. 2013;34(7):1458–67.
Cai Z, Cao C, Ji L, Ye R, Wang D, Xia C, Wang S, Du Z, Hu N, Yu X, et al. RIC-seq for global in situ profiling of RNA-RNA spatial interactions. Nature. 2020;582(7812):432–7.
Ostareck-Lederer A, Ostareck DH, Rucknagel KP, Schierhorn A, Moritz B, Huttelmaier S, Flach N, Handoko L, Wahle E. Asymmetric arginine dimethylation of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K by protein-arginine methyltransferase 1 inhibits its interaction with c-Src. J Biol Chem. 2006;281(16):11115–25.
Shang Z, Yu J, Sun L, Tian J, Zhu S, Zhang B, Dong Q, Jiang N, Flores-Morales A, Chang C, et al. LncRNA PCAT1 activates AKT and NF-kappaB signaling in castration-resistant prostate cancer by regulating the PHLPP/FKBP51/IKKalpha complex. Nucleic Acids Res. 2019;47(8):4211–25.
Song B, Park SH, Zhao JC, Fong KW, Li S, Lee Y, Yang YA, Sridhar S, Lu X, Abdulkadir SA, et al. Targeting FOXA1-mediated repression of TGF-beta signaling suppresses castration-resistant prostate cancer progression. J Clin Invest. 2019;129(2):569–82.
Chen Y, Zhou X, Liu N, Wang C, Zhang L, Mo W, Hu G. Arginine methylation of hnRNP K enhances p53 transcriptional activity. FEBS Lett. 2008;582(12):1761–5.
Lee SW, Lee MH, Park JH, Kang SH, Yoo HM, Ka SH, Oh YM, Jeon YJ, Chung CH. SUMOylation of hnRNP-K is required for p53-mediated cell-cycle arrest in response to DNA damage. EMBO J. 2012;31(23):4441–52.
Moumen A, Masterson P, O’Connor MJ, Jackson SP. hnRNP K: an HDM2 target and transcriptional coactivator of p53 in response to DNA damage. Cell. 2005;123(6):1065–78.
Cancer Genome Atlas Research N. The molecular taxonomy of primary prostate cancer. Cell. 2015;163(4):1011–25.
Groner AC, Cato L, de Tribolet-Hardy J, Bernasocchi T, Janouskova H, Melchers D, Houtman R, Cato ACB, Tschopp P, Gu L, et al. TRIM24 is an oncogenic transcriptional activator in prostate cancer. Cancer Cell. 2016;29(6):846–58.
Geng C, Kaochar S, Li M, Rajapakshe K, Fiskus W, Dong J, Foley C, Dong B, Zhang L, Kwon OJ, et al. SPOP regulates prostate epithelial cell proliferation and promotes ubiquitination and turnover of c-MYC oncoprotein. Oncogene. 2017;36(33):4767–77.
Gan W, Dai X, Lunardi A, Li Z, Inuzuka H, Liu P, Varmeh S, Zhang J, Cheng L, Sun Y, et al. SPOP promotes ubiquitination and degradation of the ERG oncoprotein to suppress prostate cancer progression. Mol Cell. 2015;59(6):917–30.