Tóm tắt
Tóm tắt
Tóm tắt 376
Trong bệnh hồng cầu hình liềm (SCD), các cơn khủng hoảng tắc mạch chủ yếu do tế bào hồng cầu hình liềm (SSRBC) gây ra, đóng vai trò quan trọng và tích cực trong việc tắc nghẽn mạch máu. Giới hạn lớn hiện tại trong việc phát triển liệu pháp cho các cơn khủng hoảng tắc mạch là sự hiểu biết kém của chúng tôi về các cơ chế tín hiệu cụ thể dẫn đến sự bám dính tăng cường của tế bào hồng cầu hình liềm vào nội mạch và khả năng kích hoạt sự bám dính của bạch cầu. Chúng tôi đã chỉ ra rằng kinase được kích thích bởi mitogen ERK1/2 luôn hoạt động trong SSRBC, và có thể được kích thích bởi các tác nhân kích thích. Tín hiệu ERK1/2 liên quan đến việc kích hoạt ICAM-4, trung gian sự bám dính của SSRBC vào tế bào nội mạch (ECs). Để xác định xem việc ức chế hoạt động của ERK trong SSRBC có tiềm năng điều trị hay không, chúng tôi đã thử nghiệm bốn loại thuốc ức chế khác nhau đối với việc kích hoả MEK (kinase thượng nguồn của ERK)/ERK trong một mô hình bám dính của SSRBC không được kích thích vào các ECs được kích hoạt TNFα. Ức chế MEK/ERK U0126 được sử dụng trong các mô hình động vật, trong khi RDEA119, AZD6244 và GSK1120212 được chọn dựa trên sự an toàn được chứng minh trong các nghiên cứu điều trị dài hạn ở người. Ít hơn 30% SSRBC chưa điều trị bám vào các ECs không được kích hoạt trong ống nghiệm. Tuy nhiên, sự bám dính của SSRBC không điều trị vào các ECs được kích hoạt TNFα tăng 2.6±0.17 lần so với sự bám dính cơ bản của SSRBC không điều trị vào các ECs không được kích hoạt. Việc điều trị SSRBC bằng U0126, RDEA119, AZD6244 và GSK1120212 đã làm giảm sự bám dính của SSRBC vào các ECs được kích hoạt xuống dưới mức sự bám dính cơ bản của SSRBC vào các ECs không được kích hoạt, cho thấy tín hiệu ERK phụ thuộc MEK trong SSRBC không được kích thích là cần thiết cho sự tương tác bám dính hồng cầu với các ECs đã được kích hoạt. Dữ liệu của chúng tôi cũng chỉ ra rằng sự đồng ủ của SSRBC được kích hoạt bởi epinephrine với các tế bào polymorphonuclear (PMNs) chưa trưởng thành, dẫn đến tăng đáng kể sự bám dính PMN so với sự bám dính của PMN chưa trưởng thành đơn độc. Tuy nhiên, việc chặn hoạt động ERK bằng U0126, RDEA119, AZD6244 và GSK1120212 đã làm giảm khả năng của SSRBC trong việc thúc đẩy sự bám dính PMN, cho thấy rằng SSRBC kích hoạt sự bám dính bạch cầu thông qua việc kích hoạt con đường ERK. Chúng tôi sau đó đã xác định ảnh hưởng của sự kích hoạt tín hiệu ERK đến việc bám dính của SSRBC người không được kích thích trong bối cảnh viêm và tình trạng tắc mạch trong chuột nude in vivo. SSRBC người điều trị giả có sự bám dính mạnh mẽ vào nội mạch được kích hoạt TNFα, với tình trạng tắc nghẽn hậu mao mạch thường xuyên. Tuy nhiên, việc điều trị SSRBC bằng RDEA119 đã giảm sự bám dính của hồng cầu vào nội mạch được kích hoạt TNFα và tình trạng tắc nghẽn mạch, dẫn đến cải thiện hành vi tuần hoàn của hồng cầu. Khi lượng bám dính hồng cầu được định lượng theo % chiều dài tĩnh mạch mà SSRBC chiếm giữ, phần trăm chiều dài tĩnh mạch mà SSRBC được điều trị bằng RDEA119 chiếm giữ đã giảm đáng kể 75±5.5% (p<0.0001) và 82±5.2% (p<0.05) trong cả hai mạch nhỏ (≤25 μm) và mạch lớn (>25 μm). Kết quả tương tự cũng được ghi nhận với SSRBC được điều trị bằng U0126. Những phát hiện của chúng tôi cho thấy ERK là một trung gian quan trọng của sự bám dính hồng cầu và tình trạng tắc mạch mà không cần kích hoạt trước đó, và các chiến lược điều trị nhắm đến ERK có thể khả thi trong việc giảm tắc mạch. Hơn nữa, chúng tôi cũng đã xác định xem các thuốc ức chế MEK/ERK có thể được sử dụng điều trị để giảm tắc mạch trong chuột nude được tiêm TNFα, sau đó là truyền U0126 0.2 hoặc 2 mg/kg (hoặc đối chứng giả), và sau đó là SSRBC người. Chuột được điều trị bằng đối chứng giả thể hiện sự bám dính SSRBC rõ rệt vào các mạch bị viêm và tình trạng tắc mạch với tình trạng ứ máu rõ rệt. Tuy nhiên, việc truyền U0126 ở cả 0.2 hoặc 2 mg/kg đã giảm nghiêm trọng sự bám dính SSRBC và tắc nghẽn mạch. Định lượng sự bám dính SSRBC cho thấy rằng U0126 ở 2 mg/kg và 0.2 mg/kg đã giảm đáng kể lần lượt 76±5.5% và 59±4%, phần trăm chiều dài tĩnh mạch mà SSRBC chiếm giữ cho các mạch ≤ 25 μm đường kính (p<0.05 cho cả 0.2 hoặc 2 mg/kg U0126 so với đối chứng giả). Tuy nhiên, đối với đường kính mạch > 25 μm, chỉ có U0126 2 mg/kg đã hoàn toàn ức chế % chiều dài tĩnh mạch mà SSRBC chiếm giữ. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng trong sự hiện diện của tình trạng viêm có sẵn, các thuốc ức chế MEK/ERK có thể giảm tình trạng tắc mạch, và tác động ức chế của chúng có thể ảnh hưởng ít nhiều đến chức năng bám dính của SSRBC. Do đó, đây là báo cáo đầu tiên chỉ ra việc kích hoạt ERK không điển hình trong SSRBC liên quan đến cơ chế bệnh sinh tắc mạch của SCD, và gợi ý rằng các chất ức chế phân tử nhỏ của MEK/ERK có thể hiệu quả trong việc cải thiện sự bám dính hồng cầu và tình trạng tắc mạch, những dấu hiệu đặc trưng của SCD.
Thảo luận:
Không có xung đột lợi ích liên quan nào cần công bố.
