Sự tăng cường biểu hiện của protein giàu cysteine 61 do yếu tố tăng trưởng beta biến đổi gây ra tăng cường khả năng di động của tế bào khối u xương

Molecular and Cellular Biochemistry - Tập 384 - Trang 269-277 - 2013
Jun Chen1, Yang Song2, Jing Yang2, Li Gong3, Peng Zhao3, Yong Zhang1, Haichuan Su2
1Institute of Osteoscarcoma, Tangdu Hospital of Fourth Military Medical University, Xi’an, China
2Department of Oncology, Tangdu Hospital of Fourth Military Medical University, Xi’an, China
3Department of Pathology, Tangdu Hospital of Fourth Military Medical University, Xi’an, China

Tóm tắt

Protein giàu cysteine 61 (Cyr61) được biết đến là protein được biểu hiện quá mức có thể làm tăng khả năng di metastase của tế bào osteosarcoma (OS), nhưng cơ chế của sự biểu hiện quá mức Cyr61 trong OS vẫn chưa rõ ràng cho đến thời điểm hiện tại. Nghiên cứu này phân tích 33 mẫu OS bằng phương pháp nhuộm miễn dịch và tập trung vào hai phần: mối liên hệ giữa việc biểu hiện quá mức Cyr61 và sự di metastase của OS; cơ chế điều tiết sự biểu hiện Cyr61 trong OS. Trong số 33 trường hợp, có 25 trường hợp (75.76%) có sự di metastase cho thấy biểu hiện cao của Cyr61. Hơn nữa, biểu hiện Cyr61 trong tế bào Saos-2 đã giảm bằng siRNA, và việc giảm biểu hiện Cyr61 trong tế bào Saos-2 dẫn đến sự thiếu hụt trong khả năng di động của tế bào mà không ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào. Đặc biệt, biểu hiện Cyr61 đã tăng đáng kể trong tế bào Saos-2 khi được kích thích bởi các liều lượng khác nhau của yếu tố tăng trưởng beta biến đổi (TGF-β), cho thấy rằng biểu hiện Cyr61 phụ thuộc vào TGF-β. Một thử nghiệm transwell cho thấy tế bào Saos-2 được kích thích bởi TGF-β có khả năng di động lớn hơn so với các tế bào đối chứng. Inhibitor đặc hiệu p38 MAPK SB203580 có khả năng làm giảm biểu hiện Cyr61 và ức chế sự di động của tế bào Saos-2 bị kích thích bởi TGF-β. Những kết quả này cung cấp bằng chứng mới cho thấy Cyr61 được biểu hiện quá mức đóng vai trò quan trọng trong sự di metastase của tế bào OS và Cyr61 là một mục tiêu tiềm năng ở hạ nguồn TGF-β/p38 MAPK để điều tiết sự di chuyển của tế bào.

Từ khóa

#protein giàu cysteine 61 #di chuyển tế bào khối u xương #yếu tố tăng trưởng beta biến đổi #di metastase #biểu hiện gen.

Tài liệu tham khảo

Navid F, Willert JR, McCarville MB, Furman W, Watkins A, Roberts W, Daw NC (2008) Combination of gemcitabine and docetaxel in the treatment of children and young adults with refractory bone sarcoma. Cancer 113:419–425 Chou AJ, Gorlick R (2006) Chemotherapy resistance in osteosarcoma: current challenges and future directions. Expert Rev Anticancer Ther 6:1075–1085 Jaffe N (2009) Adjuvant chemotherapy in osteosarcoma: an odyssey of rejection and vindication. Cancer Treat Res 152:219–237 Brigstock DR (1999) The connective tissue growth factor cysteine-rich 61/nephroblastoma overexpressed (CCN) family. Endocr Rev 20:189–206 Brigstock DR (2002) Regulation of angiogenesis and endothelial cell function by connective tissue growth factor (CTGF) and cysteine-rich 61 (CYR61). Angiogenesis 5:153–165 Perbal B (2004) CCN proteins: multifunctional signalling regulators. Lancet 363:62–64 Monnier Y, Farmer P, Bieler G, Imaizumi N, Sengstag T, Alghisi GC, Stehle JC, Ciarloni L, Andrejevic-Blant S, Moeckli R, Mirimanoff RO, Goodman SL, Delorenzi M, Rüegg C (2008) CYR61 andαVβ5 ntegrin cooperate to promote invasion andmetastasis of tumors growing in preirradiated stroma. Cancer Res 68:7323–7331 Lin MT, Zuon CY, Chang CC, Chen ST, Chen CP, Lin BR, Wang MY, Jeng YM, Chang KJ, Lee PH, Chen WJ, Kuo ML (2005) Cyr61 induces gastric cancer cell motility/invasion via activation of the integrin/nuclear factor-nB/cyclooxygenase-2 signaling pathway. Clin Cancer Res 11:5809–5820 Jiang WG, Watkins G, Fodstad O, Douglas-Jones A, Mokbel K, Mansel RE (2004) Differential expression of the CCN family members Cyr61, CTGF and Nov in human breast cancer. Endocr Relat Cancer 11:781–791 Holloway SE, Beck AW, Girard L, Jaber MR, Barnett CC Jr, Brekken RA, Fleming JB (2005) Increased expression of Cyr61 (CCN1) identified in peritoneal metastases from human pancreatic cancer. J Am Coll Surg 200:371–377 Sabile AA, Arlt MJ, Muff R, Bode B, Langsam B, Bertz J, Jentzsch T, Puskas GJ, Born W, Fuchs B (2012) Cyr61 expression in osteosarcoma indicates poor prognosis and promotes intratibial growth and lung metastasis in mice. J Bone Miner Res 27:58–67 Fromigue O, Hamidouche Z, Vaudin P, Lecanda F, Patino A, Barbry P, Mari B, Marie PJ (2011) CYR61 downregulation reduces osteosarcoma cell invasion, migration, and metastasis. J Bone Miner Res 26:1533–1542 Lafont J, Laurent M, Thibout H, Lallemand F, Le Bouc Y, Atfi A, Martinerie C (2002) The expression of novH in adrenocortical cells is down-regulated by TGFbeta 1through c-Jun in a Smad-independent manner. J Biol Chem 277:41220–41229 Parisi MS, Gazzerro E, Rydziel S, Canalis E (2006) Expression and regulation of CCN genes in murine osteoblasts. Bone 38:671–677 Matsuyama S, Iwadate M, Kondo M, Saitoh M, Hanyu A, Shimizu K, Aburatani H, Mishima HK, Imamura T, Miyazono K, Miyazawa K (2003) SB-431542 and Gleevec inhibit transforming growth factor-beta-induced proliferation of human osteosarcoma cells. Cancer Res 63:7791–7798 Atfi A, Djelloul S, Chastre E, Davis R, Gespach C (1997) Evidence for a role of Rho-like GTPases and stress-activated protein kinase/c-Jun N-terminal kinase (SAPK/JNK) in transforming growth factor beta-mediated signaling. J Biol Chem 272:1429–1432 Derynck R, Zhang YE (2003) Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signaling. Nature 425:577–584 Lee MK, Pardoux C, Hall MC, Lee PS, Warburton D, Qing J, Smith SM, Derynck R (2007) TGF-beta activates Erk MAP kinase signalling through direct phosphorylation of ShcA. EMBO J 26:3957–3967 Bhowmick NA, Chytil A, Plieth D, Gorska AE, Dumont N, Shappell S, Washington MK, Neilson EG, Moses HL (2004) TGF-beta signaling in fibroblasts modulates the oncogenic potential of adjacent epithelia. Science 303:848–851 Bleuming SA, He XC, Kodach LL, Hardwick JC, Koopman FA, Ten Kate FJ, van Deventer SJ, Hommes DW, Peppelenbosch MP, Offerhaus GJ, Li L, van den Brink GR (2007) Bone morphogenetic protein signaling suppresses tumorigenesis at gastricepithelial transition zones in mice. Cancer Res 67:8149–8155 Ravanti L, Häkkinen L, Larjava H, Saarialho-Kere U, Foschi M, Han J, Kähäri VM (1999) Transforming growth factor-beta induces collagenase-3 expression by human gingival fibroblasts via p38 mitogen-activated protein kinase. J Biol Chem 274:37292–37300 Xie JJ, Xu LY, Wu JY, Shen ZY, Zhao Q, Du ZP, Lv Z, Gu W, Pan F, Xu XE, Xie D, Li EM (2010) Involvement of CYR61 and CTGF in the fascin-mediated proliferation and invasiveness of esophageal squamous cell carcinomas cells. Am J Pathol 176:939–951 Yan T, Tang G, Ren T, Shen D, Sun K, Liang W, Guo W (2011) RNAi-mediated COPS3 gene silencing inhibits metastasis of osteogenic sarcoma cells. Cancer Gene Ther 18:450–456 Zhu YT, Zhu M, Lance P (2012) Stromal COX-2 signaling activated by deoxycholic acid mediates proliferation and invasiveness of colorectal epithelial cancer cells. Biochem Biophys Res Commun 425:607–612 Yu L, Hébert MC, Zhang YE (2002) TGF-beta receptor-activated p38 MAP kinase mediates Smad-independent TGF-beta responses. EMBO J 21:3749–3759 Broadhead ML, Clark JC, Myers DE, Dass CR, Choong PF (2011) The molecular pathogenesis of osteosarcoma: a review. Sarcoma ID: 959248 Allison DC, Carney SC, Ahlmann ER, Hendifar A, Chawla S, Fedenko A, Angeles C, Menendez LR (2012) A meta-analysis of osteosarcoma outcomes in the modern medical era. Sarcoma ID: 704872 Hegyi M, Semsei AF, Jakab Z, Antal I, Kiss J, Szendroi M, Csoka M, Kovacs G (2011) Good prognosis of localized osteosarcoma in young patients treated with limb-salvage surgery and chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 57:415–422 Bartholin L, Wessner LL, Chirgwin JM, Guise TA (2007) The human Cyr61 gene is a transcriptional target of transforming growth factor beta in cancer cells. Cancer Lett 246:230–236 Huang Y, Yang Y, Gao R, Yang X, Yan X, Wang C, Jiang S, Yu L (2011) RLIM interacts with Smurf2 and promotes TGF-β induced U2OS cell migration. Biochem Biophys Res Commun 414:181–185 Kloen P, Jennings CL, Gebhardt MC, Springfield DS, Mankin HJ (1994) Expression of transforming growth factor-beta (TGF-beta) receptors, TGF-beta 1 and TGF-beta 2 production and autocrine growth control in osteosarcoma cells. Int J Cancer 58:440–445 Li Z, Pang Y, Gara SK, Achyut BR, Heger C, Goldsmith PK, Lonning S, Yang L (2012) Gr-1 + CD11b+ cells are responsible for tumor promoting effect of TGF-β in breast cancer progression. Int J Cancer 131:2584–2595 Ling G, Wang S, Song Z, Sun X, Liu Y, Jiang X, Cai Y, Du M, Ke Y (2011) Transforming growth factor-β is required for vasculogenic mimicry formation in glioma cell line U251MG. Cancer Biol Ther 12:978–988 Han JS, Macarak E, Rosenbloom J, Chung KC, Chaqour B (2003) Regulation of Cyr61/CCN1 gene expression through RhoA GTPase and p38MAPK signaling pathways. Eur J Biochem 270:3408–3421 Sapkota G, Knockaert M, Alarcón C, Montalvo E, Brivanlou AH, Massagué J (2006) Dephosphorylation of the linker regions of Smad1 and Smad2/3 by small C-terminal domain phosphatases has distinct outcomes for bone morphogenetic protein and transforming growth factor-beta pathways. J Biol Chem 281:40412–40419