Vai trò của trục Nurr1-miR-30e-5p-NLRP3 trong chứng thoái hóa thần kinh do viêm: những hiểu biết từ các mô hình chuột và nghiên cứu trên bệnh nhân trong bệnh Parkinson

Springer Science and Business Media LLC
Tianbai Li1, Xiang Tan1, Lulu Tian1, Congcong Jia1, Cheng Cheng1, Xi Chen2, Min Wei1, Yuanyuan Wang1, Yiying Hu1, Qiqi Jia1, Yang Ni1, Murad Al‐Nusaif1, Li Song1, Weidong Le2
1Liaoning Provincial Key Laboratory for Research on the Pathogenic Mechanisms of Neurological Diseases, the First Affiliated Hospital, Dalian Medical University, Dalian 116021, China
2Institute of Neurology, Sichuan Academy of Medical Sciences, Sichuan Provincial Hospital, Chengdu, 610072, China

Tóm tắt

Tóm tắt

Receptor hạt nhân liên quan-1 (Nurr1), một yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi ligand, được coi là một gen nhạy cảm tiềm năng đối với bệnh Parkinson (PD), và đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ chống lại thiệt hại tế bào thần kinh do viêm. Mặc dù có bằng chứng cho thấy mức độ NURR1 giảm và gia tăng các cytokine pro-inflammatory trong các mô hình tế bào và động vật cũng như trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) của bệnh nhân PD, cơ chế tiềm ẩn vẫn chưa được làm sáng tỏ. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra cơ chế phân tử của Nurr1 trong viêm liên quan đến PD. Thông qua việc phân tích miRNA và xác minh trong PBMC từ một nhóm gồm 450 cá nhân, chúng tôi đã phát hiện một sự thay đổi đáng kể của một miRNA phụ thuộc vào Nurr1, miR-30e-5p, ở bệnh nhân PD so với các đối chứng khỏe mạnh (HC). Thêm vào đó, bệnh nhân PD có mức interleukin-1β (IL-1β) trong huyết tương cao hơn và biểu hiện protein thụ thể kiểu miền gắn nucleotide (NLRP3) tăng lên trong PBMC so với HC. Các phân tích thống kê cho thấy có mối tương quan đáng kể giữa các mức độ NURR1, miR-30e-5p và NLRP3 trong PBMC của bệnh nhân PD. Để khám phá thêm sự tham gia của trục Nurr1-miR-30e-5p-NLRP3 trong bệnh lý PD do viêm, chúng tôi đã phát triển một mô hình chuột (Nurr1flox+/Cd11b−cre+, Nurr1cKO) loại bỏ có điều kiện Nurr1 trong các tế bào biểu hiện Cd11b. Các nghiên cứu của chúng tôi trên chuột Nurr1cKO đã phát hiện một sự thoái hóa thần kinh dopaminergic đáng kể sau viêm gây ra bởi lipopolysaccharide. Đáng chú ý, sự thiếu hụt Nurr1 kích hoạt sự hoạt hóa microglia và kích hoạt inflammasome NLRP3, dẫn đến sự tiết tăng cường IL-1β. Ngẫu nhiên, chúng tôi phát hiện rằng mức miR-30e-5p giảm đáng kể trong PBMC và microglia nguyên thủy của chuột Nurr1cKO so với các đối chứng. Hơn nữa, các thí nghiệm in vitro của chúng tôi cho thấy miR-30e-5p nhắm mục tiêu cụ thể vào NLRP3. Trong microglia thiếu hụt Nurr1, biểu hiện NLRP3 được điều hòa tăng lên thông qua miR-30e-5p. Tóm lại, những phát hiện của chúng tôi làm nổi bật sự tham gia của trục Nurr1-miR-30e-5p-NLRP3 trong sự thoái hóa thần kinh do viêm trong PD, kết quả của nghiên cứu này có thể cung cấp triển vọng hứa hẹn cho việc phát triển biomarkers PD và can thiệp điều trị mục tiêu.

Từ khóa

#Nurr1 #miR-30e-5p #NLRP3 #Parkinson #viêm #thoái hóa thần kinh

Tài liệu tham khảo

Jankovic J, Tan EK. Parkinson’s disease: etiopathogenesis and treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91:795–808.

Li Y, Chen Y, Jiang L, Zhang J, Tong X, Chen D, Le W. Intestinal inflammation and Parkinson’s disease. Aging Dis. 2021;12:2052–68.

Tang Y, Le W. Differential roles of M1 and M2 microglia in neurodegenerative diseases. Mol Neurobiol. 2016;53:1181–94.

Li T, Tan X, Li S, Al-Nusaif M, Le W. Role of glia-derived extracellular vesicles in neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2021;13: 765395.

Le WD, Xu P, Jankovic J, Jiang H, Appel SH, Smith RG, Vassilatis DK. Mutations in NR4A2 associated with familial Parkinson disease. Nat Genet. 2003;33:85–9.

Al-Nusaif M, Yang Y, Li S, Cheng C, Le W. The role of NURR1 in metabolic abnormalities of Parkinson’s disease. Mol Neurodegener. 2022;17:46.

Fan X, Luo G, Ming M, Pu P, Li L, Yang D, Le W. Nurr1 expression and its modulation in microglia. NeuroImmunoModulation. 2009;16:162–70.

Heng X, Jin G, Zhang X, Yang D, Zhu M, Fu S, Li X, Le W. Nurr1 regulates Top IIbeta and functions in axon genesis of mesencephalic dopaminergic neurons. Mol Neurodegener. 2012;7:4.

Jiang C, Wan X, He Y, Pan T, Jankovic J, Le W. Age-dependent dopaminergic dysfunction in Nurr1 knockout mice. Exp Neurol. 2005;191:154–62.

Al-Nusaif M, Lin Y, Li T, Cheng C, Le W. Advances in NURR1-regulated neuroinflammation associated with Parkinson’s disease. Int J Mol Sci. 2022;23:16184.

Saijo K, Winner B, Carson CT, Collier JG, Boyer L, Rosenfeld MG, Gage FH, Glass CK. A Nurr1/CoREST pathway in microglia and astrocytes protects dopaminergic neurons from inflammation-induced death. Cell. 2009;137:47–59.

Dong J, Liu X, Wang Y, Cai H, Le W. Nurr1(Cd11bcre) conditional knockout mice display inflammatory injury to nigrostriatal dopaminergic neurons. Glia. 2020;68:2057–69.

Le W, Pan T, Huang M, Xu P, Xie W, Zhu W, Zhang X, Deng H, Jankovic J. Decreased NURR1 gene expression in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2008;273:29–33.

Li T, Yang Z, Li S, Cheng C, Shen B, Le W. Alterations of NURR1 and cytokines in the peripheral blood mononuclear cells: combined biomarkers for Parkinson’s disease. Front Aging Neurosci. 2018;10:392.

Huang Y, Xu W, Zhou R. NLRP3 inflammasome activation and cell death. Cell Mol Immunol. 2021;18:2114–27.

Haque ME, Akther M, Jakaria M, Kim IS, Azam S, Choi DK. Targeting the microglial NLRP3 inflammasome and its role in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2020;35:20–33.

Tian L, Al-Nusaif M, Chen X, Li S, Le W. Roles of transcription factors in the development and reprogramming of the dopaminergic neurons. Int J Mol Sci. 2022;23:845.

Wang Y, Yang Z, Le W. Tiny but mighty: promising roles of MicroRNAs in the diagnosis and treatment of Parkinson’s disease. Neurosci Bull. 2017;33:543–51.

Li T, Le W. Biomarkers for Parkinson’s disease: how good are they? Neurosci Bull. 2020;36:183–94.

Alidadiani N, Ghaderi S, Dilaver N, Bakhshamin S, Bayat M. Epithelial mesenchymal transition Transcription Factor (TF): the structure, function and microRNA feedback loop. Gene. 2018;674:115–20.

Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, Obeso J, Marek K, Litvan I, Lang AE, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;30:1591–601.

Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C, Stebbins GT, Counsell C, Giladi N, Holloway RG, Moore CG, Wenning GK, et al. Movement disorder society task force report on the Hoehn and Yahr staging scale: status and recommendations. Mov Disord. 2004;19:1020–8.

Jia C, Qi H, Cheng C, Wu X, Yang Z, Cai H, Chen S, Le W. α-Synuclein negatively regulates Nurr1 expression through NF-κB-related mechanism. Front Mol Neurosci. 2020;13:64.

Yang T, Li J, Zhuo Z, Zeng H, Tan T, Miao L, Zheng M, Yang J, Pan J, Hu C, et al. TTF1 suppresses neuroblastoma growth and induces neuroblastoma differentiation by targeting TrkA and the miR-204/TrkB axis. iScience. 2022;25: 104655.

Kern F, Fehlmann T, Solomon J, Schwed L, Grammes N, Backes C, Van Keuren-Jensen K, Craig DW, Meese E, Keller A. miEAA 2.0: integrating multi-species microRNA enrichment analysis and workflow management systems. Nucleic Acids Res. 2020;48:W521–8.

Wu X, Ji H, Wang Y, Gu C, Gu W, Hu L, Zhu L. Melatonin alleviates radiation-induced lung injury via regulation of miR-30e/NLRP3 axis. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:4087298.

Hickman S, Izzy S, Sen P, Morsett L, El Khoury J. Microglia in neurodegeneration. Nat Neurosci. 2018;21:1359–69.

Williams GP, Schonhoff AM, Jurkuvenaite A, Gallups NJ, Standaert DG, Harms AS. CD4 T cells mediate brain inflammation and neurodegeneration in a mouse model of Parkinson’s disease. Brain. 2021;144:2047–59.

Deczkowska A, Keren-Shaul H, Weiner A, Colonna M, Schwartz M, Amit I. Disease-associated microglia: a universal immune sensor of neurodegeneration. Cell. 2018;173:1073–81.

Puntambekar SS, Moutinho M, Lin PB, Jadhav V, Tumbleson-Brink D, Balaji A, Benito MA, Xu G, Oblak A, Lasagna-Reeves CA, et al. CX3CR1 deficiency aggravates amyloid driven neuronal pathology and cognitive decline in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener. 2022;17:47.

Chatterjee K, Roy A, Banerjee R, Choudhury S, Mondal B, Halder S, Basu P, Shubham S, Dey S, Kumar H. Inflammasome and alpha-synuclein in Parkinson’s disease: a cross-sectional study. J Neuroimmunol. 2020;338: 577089.

Fan Z, Pan YT, Zhang ZY, Yang H, Yu SY, Zheng Y, Ma JH, Wang XM. Systemic activation of NLRP3 inflammasome and plasma alpha-synuclein levels are correlated with motor severity and progression in Parkinson’s disease. J Neuroinflamm. 2020;17:11.

Trudler D, Nazor KL, Eisele YS, Grabauskas T, Dolatabadi N, Parker J, Sultan A, Zhong Z, Goodwin MS, Levites Y, et al. Soluble alpha-synuclein-antibody complexes activate the NLRP3 inflammasome in hiPSC-derived microglia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118: e2025847118.

Wang S, Yuan YH, Chen NH, Wang HB. The mechanisms of NLRP3 inflammasome/pyroptosis activation and their role in Parkinson’s disease. Int Immunopharmacol. 2019;67:458–64.

Kumar M, Li G. Emerging role of MicroRNA-30c in neurological disorders. Int J Mol Sci. 2022;24:37.

Goh SY, Chao YX, Dheen ST, Tan EK, Tay SS. Role of MicroRNAs in Parkinson’s disease. Int J Mol Sci. 2019;20:5649.

Mao L, Liu S, Hu L, Jia L, Wang H, Guo M, Chen C, Liu Y, Xu L. miR-30 family: a promising regulator in development and disease. Biomed Res Int. 2018;2018:9623412.

Stavast CJ, Leenen PJM, Erkeland SJ. The interplay between critical transcription factors and microRNAs in the control of normal and malignant myelopoiesis. Cancer Lett. 2018;427:28–37.

Ahn JJ, Islam Y, Miller RH. Cell type specific isolation of primary astrocytes and microglia from adult mouse spinal cord. J Neurosci Methods. 2022;375: 109599.

Hooshmand K, Halliday GM, Pineda SS, Sutherland GT, Guennewig B. Overlap between central and peripheral transcriptomes in Parkinson’s disease but not Alzheimer’s disease. Int J Mol Sci. 2022;23:5200.

Achiron A, Gurevich M. Peripheral blood gene expression signature mirrors central nervous system disease: the model of multiple sclerosis. Autoimmun Rev. 2006;5:517–22.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Springer Science and Business Media LLC

Thông tin tác giả