Cơ chế tác động chủ yếu của halichondrin tổng hợp E7389 là ức chế sự phát triển của vi ống
Tóm tắt
E7389, hiện đang trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và II, là một dẫn xuất ketone macrocyclic tổng hợp của sản phẩm tự nhiên halichondrin B từ bọt biển biển. Trong khi cơ chế tác động của nó chưa được làm rõ hoàn toàn, mục tiêu chính dường như là tubulin và/hoặc các vi ống có trách nhiệm với việc xây dựng và chức năng đúng đắn của thoi phân bào. Giống như hầu hết các thuốc chống ung thư nhắm vào vi ống, nó ức chế sự sinh sản của tế bào khối u liên quan đến sự tạm dừng ở pha G2-M. Nó liên kết với tubulin và ức chế sự polymer hóa của vi ống. Chúng tôi đã khảo sát cơ chế tác động của E7389 trên các vi ống tinh khiết và trong các tế bào sống, và nhận thấy rằng, không giống như các thuốc chống phân bào bao gồm vinblastine và paclitaxel, có tác dụng ức chế cả hai pha rút ngắn và phát triển của sự không ổn định động học của vi ống, E7389 dường như hoạt động thông qua một cơ chế ngừng đầu cuối, dẫn đến chủ yếu là ức chế sự phát triển của vi ống, nhưng không rút ngắn, liên quan đến việc giữ lại tubulin vào các phức hợp. Trong các tế bào MCF7 sống ở nồng độ mà ức chế sự sinh sản và phân bào tế bào (1 nmol/L) một nửa tối đa, E7389 không ảnh hưởng đến các sự kiện rút ngắn của sự không ổn định động học của vi ống cũng như tần suất thảm họa hoặc giải cứu, nhưng đã giảm đáng kể tỷ lệ và mức độ phát triển của vi ống. Vinblastine, nhưng không phải E7389, đã ức chế tỷ lệ phân rã vi ống do pha loãng gây ra. Các kết quả cho thấy rằng, ở nồng độ hiệu quả thấp nhất, E7389 có thể ức chế mitosis bằng cách liên kết trực tiếp với các đầu vi ống dưới dạng E7389 không liên kết hoặc bằng cách cạnh tranh của các phức hợp tubulin do E7389 gây ra với tubulin hòa tan không liên kết để cộng thêm vào các đầu vi ống đang phát triển. Kết quả là sự hình thành các thoi phân bào bất thường không thể vượt qua điểm kiểm tra giữa pha giữa/pha sau phân bào.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Hamel E. Natural products which interact with tubulin in the Vinca domain: maytansine, rhizoxin, phomopsin A, dolastatins 10 and 15 and halichondrin B. Pharmacol Ther 1992;55:31–51.
Bai RB, Paull KD, Herald CL, Malspeis L, Pettit GR, Hamel E. Halichondrin B and homohalichondrin B, marine natural products binding in the Vinca domain of tubulin. Discovery of tubulin-based mechanism of action by analysis of differential cytotoxicity data. J Biol Chem 1991;266:15882–9.
Towle MJ, Salvato KA, Budrow J, et al. In vitro and in vivo anticancer activities of synthetic macrocyclic ketone analogs of halichondrin B. Cancer Res 2001;61:1013–21.
Kuznetsov G, Towle MJ, Cheng H, et al. Induction of morphological and biochemical apoptosis following prolonged mitotic blockage by halichondrin B macrocyclic ketone analog E7389. Cancer Res 2004;64:5760–6.
Luduena RF, Roach MC, Prasad V, Pettit GR. Interaction of halichondrin B and homohalichondrin B with bovine brain tubulin. Biochem Pharmacol 1993;45:421–7.
Jordan MA, Wilson L. Microtubule dynamics: mechanisms and regulation by microtubule-associated proteins and drugs in vitro and in cells. In: T Fojo, editor. Microtubules: Importance in Human Diseases and as Therapeutic Targets: Humana Press; 2004.
Jordan MA. Mechanism of action of antitumor drugs that interact with microtubules and tubulin. Curr Med Chem Anti-Canc Agents 2002;2:1–17.
Jordan MA, Toso RJ, Thrower D, Wilson L. Mechanism of mitotic block and inhibition of cell proliferation by taxol at low concentrations. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:9552–6.
Kamath K, Jordan MA. Suppression of microtubule dynamics by epothilone B in living MCF7 cells. Cancer Res 2003;63:6026–31.
Kelling J, Sullivan K, Wilson L, Jordan MA. Suppression of centromere dynamics by taxol in living osteosarcoma cells. Cancer Res 2003;63:2794–801.
Ngan V, Bellman K, Hill B, Wilson L, Jordan M. Mechanism of mitotic block and inhibition of cell proliferation by the semisynthetic Vinca alkaloids vinorelbine and its newer derivative vinflunine. Mol Pharmacol 2001;60:225–32.
Okouneva T, Hill BT, Wilson L, Jordan MA. The effects of vinflunine, vinorelbine, and vinblastine on centromere dynamics. Mol Cancer Ther 2003;2:427–36.
Yvon A-M, Wadsworth P, Jordan MA. Taxol suppresses dynamics of individual microtubules in living human tumor cells. Mol Biol Cell 1999;10:947–9.
Jordan MA, Wendell KL, Gardiner S, Derry WB, Copp H, Wilson L. Mitotic block induced in HeLa cells by low concentrations of paclitaxel (Taxol) results in abnormal mitotic exit and apoptotic cell death. Cancer Res 1996;56:816–25.
Kung AL, Zetterberg A, Sherwood SW, Schimke RT. Cytotoxic effects of cell cycle phase specific agents: result of cell cycle perturbation. Cancer Res 1990;50:7307–17.
Wang T, Wang H, Soong Y. Paclitaxel-induced cell death: where the cell cycle and apoptosis come together. Cancer 2000;88:2619–28.
Littlefield BA, Palme MH, Seletsky BM, Towle MJ, Yu MJ, Zheng W. Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation. Vol. US Patent 6,214,865;2001.
Panda D, Miller HP, Wilson L. Rapid treadmilling of MAP-free brain microtubules in vitro and its suppression by tau. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:12459–64.
Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 1976;72:248–54.
Panda D, Goode BL, Feinstein SC, Wilson L. Kinetic stabilization of microtubule dynamics at steady state by tau and microtubule-binding domains of tau. Biochemistry 1995;34:11117–27.
Derry WB, Wilson L, Jordan MA. Substoichiometric binding of taxol suppresses microtubule dynamics. Biochemistry 1995;34:2203–11.
Toso RJ, Jordan MA, Farrell KW, Matsumoto B, Wilson L. Kinetic stabilization of microtubule dynamic instability in vitro by vinblastine. Biochemistry 1993;32:1285–93.
Walker RA, O'Brien ET, Pryer NK, et al. Dynamic instability of individual microtubules analyzed by video light microscopy: rate constants and transition frequencies. J Cell Biol 1988;107:1437–48.
Panda D, Jordan MA, Chin K, Wilson L. Differential effects of vinblastine on polymerization and dynamics at opposite microtubule ends. J Biol Chem 1996;271:29807–12.
Wilson L, Snyder KB, Thompson WC, Margolis RL. A rapid filtration assay for analysis of microtubule assembly, disassembly, and steady-state tubulin flux. In: Wilson L, editor. Methods in Cell Biology 1982. p. 159–62.
Burns RG, Surridge CD. Tubulin: conservation and structure. In: Hyams JS, Lloyd CW, editors. Microtubules. NY: Wiley-Liss; 1994. p. 3–31.
Hamel E, Covell DG. Antimitotic peptides and depsipeptides. Curr Med Chem Anti-Canc Agents 2002;2:19–53.
Bai R, Taylor GF, Schmidt JM, et al. Interaction of dolastatin 10 with tubulin: induction of aggregation and binding and dissociation reactions. Mol Pharmacol 1995;47:965–76.
Ngan VK, Bellman K, Panda D, Hill BT, Jordan MA, Wilson L. Novel actions of the antitumor drugs vinflunine and vinorelbine on microtubules. Cancer Res 2000;60:5045–51.
Panda D, DeLuca K, Williams D, Jordan MA, Wilson L. Antiproliferative mechanism of action of cryptophycin-52: kinetic stabilization of microtubule dynamics by high affinity binding of microtubule ends. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:9313–8.
Panda D, Himes RH, Moore RE, Wilson L, Jordan MA. Unusually potent suppression of microtubule dynamics by cryptophycin 1: a mechanism for its antiproliferative action. Biochemistry 1997;42:12948–53.
Panda D, Miller H, Islam K, Wilson L. Stabilization of microtubule dynamics by estramustine by binding to a novel site in tubulin: A possible mechanistic basis for its antitumor action. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:10560–4.
Panda D, Singh JP, Wilson L. Suppression of microtubule dynamics by LY290181. J Biol Chem 1997;272:7681–7.
Vasquez RJ, Howell B, Yvon A-MC, Wadsworth P, Cassimeris L. Nanomolar concentrations of nocodazole alter microtubule dynamic instability in vivo and in vitro. Mol Biol Cell 1997;8:973–85.
Honore S, Kamath K, Braguer D, Wilson L, Briand C, Jordan MA. Suppression of microtubule dynamics by discodermolide by a novel mechanism is associated with mitotic arrest and inhibition of tumor cell proliferation. Mol Cancer Ther 2003;2:1303–11.
Jordan MA, Wilson L. The use and action of drugs in analyzing mitosis. In: Methods in Cell Biology: Academic Press; 1999. p. 267–95.
Jordan MA, Thrower D, Wilson L. Mechanism of inhibition of cell proliferation by Vinca alkaloids. Cancer Res 1991;51:2212–22.
Zhai Y, Borisy GG. Quantitative determination of the proportion of microtubule polymer present during the mitosis-interphase transition. J Cell Sci 1994;107:881–90.
Skoufias D, Wilson L. Mechanism of inhibition of microtubule polymerization by colchicine: Inhibitory potencies of unliganded colchicine and tubulin-colchicine complexes. Biochemistry 1992;31:738–46.
Jordan MA, Wilson L. Kinetic analysis of tubulin exchange at microtubule ends at low vinblastine concentrations. Biochemistry 1990;29:2730–9.
Na GC, Timasheff SN. Thermodynamic linkage between tubulin self-association and the binding of vinblastine. Biochemistry 1980;19:1347–54.
Na GC, Timasheff SN. Stoichiometry of the vinblastine-induced self-association of calf brain tubulin. Biochem Soc Trans 1980;8:1347–54.
Lobert S, Correia J. Energetics of Vinca alkaloid interactions with tubulin. In: Methods in Enzymology; 2000. p. 77–103.
Rieder C, Schultz A, Cole R, Sluder G. Anaphase onset in vertebrate somatic cells is controlled by a checkpoint that monitors sister kinetochore attachment to the spindle. J Cell Biol 1994;127:1301–10.
Rieder CL, Cole RW, Khodjakov A, Sluder G. The checkpoint delaying anaphase in response to chromosome monoorientation is mediated by an inhibitory signal produced by unattached kinetochores. J Cell Biol 1995;130:941–8.
Ligon LA, Shelly SS, Tokito M, Holzbaur EL. The microtubule plus-end proteins EB1 and dynactin have differential effects on microtubule polymerization. Mol Biol Cell 2003;14:1405–17.