Dabigatran etexilate, một chất ức chế thrombin trực tiếp mới, và các đặc điểm dược động, dược lý và khả năng dung nạp của nó trên các đối tượng nam khỏe mạnh

Chất ức chế thrombin trực tiếp mới (DTI), dabigatran etexilate (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG), cho thấy tiềm năng như một tác nhân kháng đông uống. Hai thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi đã được thực hiện để điều tra dược động học (PK), dược lý học (PD) và khả năng dung nạp của dabigatran etexilate được sử dụng uống ở các đối tượng nam khỏe mạnh.

Dabigatran etexilate hoặc giả dược được uống với liều đơn từ 10–400 mg (n = 40) hoặc với liều nhiều lần từ 50–400 mg ba lần mỗi ngày trong 6 ngày (n = 40). Mẫu huyết tương và nước tiểu được thu thập theo thời gian để xác định hồ sơ PK của dabigatran. Hoạt động PD được đánh giá qua các tác động của nó lên các thông số đông máu: thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT), thời gian prothrombin (PT), được báo cáo dưới dạng tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR), thời gian thrombin (TT), và thời gian đông máu ecarin (ECT). Tất cả các sự kiện bất lợi đều được ghi nhận.

Dabigatran etexilate được hấp thu nhanh chóng với nồng độ huyết tương tối đa của dabigatran đạt được sau 2 giờ uống. Điều này được theo sau bởi một giai đoạn phân phối/ loại bỏ nhanh và một giai đoạn cuối, với các thời gian bán hủy ước tính liên quan từ 8–10 giờ và 14–17 giờ với việc sử dụng liều đơn và nhiều lần, tương ứng. Dabigatran biểu hiện các đặc điểm PK tuyến tính với sự gia tăng tỷ lệ thuận theo liều trong nồng độ huyết tương tối đa và diện tích dưới đường cong. Các điều kiện trạng thái ổn định được đạt được trong vòng 3 ngày với liều dùng nhiều lần. Thể tích phân bố rõ ràng trung bình trong giai đoạn cuối (V_z/F) là 1860 l (khoảng 1430–2400 l) và độ thanh thải tổng rõ ràng sau khi dùng đường uống (CL_tot/F) là 2031 ml phút⁻¹ (khoảng 1480–2430), là độc lập với liều. Đường cong thời gian cho aPTT, INR, TT và ECT song song với các đường cong nồng độ–thời gian trong huyết tương với các giá trị tăng nhanh và theo liều. Tại liều cao nhất 400 mg dùng ba lần mỗi ngày, độ kéo dài tối đa so với nền tảng trong aPTT, INR, TT và ECT lần lượt là 3.1, 3.5, 29 và 9.5 lần được quan sát thấy. Dabigatran đã trải qua quá trình liên hợp với axit glucuronic để tạo thành các hợp chất hoạt động dược lý chiếm khoảng 20% tổng thể dabigatran trong huyết tương. Tổng thể, sự biến thiên trong các tham số PK từ thấp đến trung bình, với hệ số biến thiên trung bình giữa các cá thể (CV) khoảng 30%, còn sự biến thiên trong các tham số PD thì thấp, với CV < 10%. Trong bốn xét nghiệm, TT và ECT thể hiện độ nhạy và độ chính xác cao nhất trong khoảng liều điều trị dự kiến. Các sự kiện chảy máu thì ít xảy ra, với cường độ từ nhẹ đến trung bình, chỉ xảy ra ở các nhóm liều cao, nhiều lần.

Dữ liệu này cho thấy rằng dabigatran etexilate là một DTI uống mới hứa hẹn có các đặc điểm PK và PD có thể dự đoán được cùng với khả năng dung nạp tốt. Cần tiếp tục điều tra dabigatran etexilate cho việc điều trị và phòng ngừa bệnh nhân mắc các rối loạn tắc mạch động mạch và tĩnh mạch, hội chứng vành cấp và các tình trạng y tế khác.