Đột biến 4,977 bp trong DNA ti thể và tác động của nó đối với sự biến đổi số lượng bản sao trong ung thư đại trực tràng
Tóm tắt
Các biến đổi định tính và định lượng trong DNA ti thể (mtDNA) của con người đã được liên kết với nhiều loại ung thư khác nhau. Đột biến 4,977 bp trong vùng chính của bộ gen ti thể là một trong những đột biến phổ biến nhất liên quan đến nhiều bệnh tật ở người và lão hóa.
Chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu toàn diện về các đặc điểm lâm sàng và mtDNA của 104 bệnh nhân ung thư đại trực tràng ở khu vực Wenzhou, Trung Quốc. Cụ thể, bằng cách sử dụng phương pháp PCR thời gian thực định lượng, chúng tôi đã phân tích đột biến 4,977 bp và nội dung mtDNA trong mô khối u và các vùng không khối u cặp từ những bệnh nhân này.
Chúng tôi nhận thấy rằng đột biến 4,977 bp có khả năng xuất hiện nhiều hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi (≤65 tuổi, p = 0.027). Ở những bệnh nhân có đột biến 4,977 bp, mức độ đột biến giảm khi giai đoạn ung thư tiến triển (p = 0.031). Hơn nữa, số lượng bản sao mtDNA trong mô khối u của bệnh nhân có đột biến này tăng lên, so với mức độ trong mô không khối u lân cận và với mô khối u của những bệnh nhân không có đột biến. Sự gia tăng nội dung mtDNA này tương quan với mức độ đột biến 4,977 bp và giai đoạn ung thư (p < 0.001).
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng đột biến mtDNA 4,977 bp có thể đóng vai trò trong giai đoạn đầu của ung thư đại trực tràng và cũng liên quan đến sự biến đổi nội dung mtDNA trong các tế bào ung thư.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Jemal A, et al: Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin. 2009, 59 (4): 225-49. 10.3322/caac.20006.
Sung JJ, et al: Asia Pacific consensus recommendations for colorectal cancer screening. Gut. 2008, 57 (8): 1166-76. 10.1136/gut.2007.146316.
Lei T, et al: Prevalence trend of colorectal cancer in 10 cities and counties in China from 1988 to 2002. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2009, 31 (6): 428-33.
Lichtenstein P, et al: Environmental and heritable factors in the causation of cancer--analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med. 2000, 343 (2): 78-85. 10.1056/NEJM200007133430201.
Czene K, Lichtenstein P, Hemminki K: Environmental and heritable causes of cancer among 9.6 million individuals in the Swedish Family-Cancer Database. Int J Cancer. 2002, 99 (2): 260-6. 10.1002/ijc.10332.
Dionigi G, et al: Genetic alteration in hereditary colorectal cancer. Surg Oncol. 2007, 16 (Suppl 1): S11-5. 10.1016/j.suronc.2007.10.020.
Walther A, et al: Genetic prognostic and predictive markers in colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2009, 9 (7): 489-99. 10.1038/nrc2645.
Fang H, et al: Cancer type-specific modulation of mitochondrial haplogroups in breast, colorectal and thyroid cancer. BMC Cancer. 2010, 10: 421-30. 10.1186/1471-2407-10-421.
Schon EA: Mitochondrial genetics and disease. Trends Biochem Sci. 2000, 25 (11): 555-60. 10.1016/S0968-0004(00)01688-1.
Schon EA, Bonilla E, DiMauro S: Mitochondrial DNA mutations and pathogenesis. J Bioenerg Biomembr. 1997, 29 (2): 131-49. 10.1023/A:1022685929755.
Wallace DC, et al: Mitochondrial DNA mutations in human degenerative diseases and aging. Biochim Biophys Acta. 1995, 1271 (1): 141-51.
Shen L, et al: Evaluating mitochondrial DNA in patients with breast cancer and benign breast disease. J Cancer Res Clin Oncol.
Clay Montier LL, Deng JJ, Bai Y: Number matters: control of mammalian mitochondrial DNA copy number. J Genet Genomics. 2009, 36 (3): 125-31. 10.1016/S1673-8527(08)60099-5.
Brandon M, Baldi P, Wallace DC: Mitochondrial mutations in cancer. Oncogene. 2006, 25 (34): 4647-62. 10.1038/sj.onc.1209607.
Chatterjee A, Mambo E, Sidransky D: Mitochondrial DNA mutations in human cancer. Oncogene. 2006, 25 (34): 4663-74. 10.1038/sj.onc.1209604.
Shen L, et al: Evaluating mitochondrial DNA in cancer occurrence and development. Ann N Y Acad Sci. 1201: 26-33. 10.1111/j.1749-6632.2010.05635.x.
Lezza AM, et al: Mitochondrial DNA 4977 bp deletion and OH8dG levels correlate in the brain of aged subjects but not Alzheimer's disease patients. Faseb J. 1999, 13 (9): 1083-8.
Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA: Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature. 1988, 331 (6158): 717-9. 10.1038/331717a0.
Zeviani M, et al: Deletions of mitochondrial DNA in Kearns-Sayre syndrome. Neurology. 1988, 38 (9): 1339-46.
Taylor RW, Turnbull DM: Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet. 2005, 6 (5): 389-402. 10.1038/nrg1606.
Meissner C, et al: The 4977 bp deletion of mitochondrial DNA in human skeletal muscle, heart and different areas of the brain: a useful biomarker or more?. Exp Gerontol. 2008, 43 (7): 645-52. 10.1016/j.exger.2008.03.004.
Lu J, Sharma LK, Bai Y: Implications of mitochondrial DNA mutations and mitochondrial dysfunction in tumorigenesis. Cell Res. 2009, 19 (7): 802-15. 10.1038/cr.2009.69.
Polyak K, et al: Somatic mutations of the mitochondrial genome in human colorectal tumours. Nat Genet. 1998, 20 (3): 291-3. 10.1038/3108.
Lievre A, et al: Clinical value of mitochondrial mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2005, 23 (15): 3517-25. 10.1200/JCO.2005.07.044.
Ding Z, et al: Analysis of mitochondrial DNA mutations in D-loop region in thyroid lesions. Biochim Biophys Acta. 1800 (3): 271-4.
Lee HC, Wei YH: Mitochondrial DNA instability and metabolic shift in human cancers. Int J Mol Sci. 2009, 10 (2): 674-701. 10.3390/ijms10020674.
Dani SU, Dani MA, Simpson AJ: The common mitochondrial DNA deletion deltamtDNA(4977): shedding new light to the concept of a tumor suppressor mutation. Med Hypotheses. 2003, 61 (1): 60-3. 10.1016/S0306-9877(03)00105-1.
Park JS, et al: A heteroplasmic, not homoplasmic, mitochondrial DNA mutation promotes tumorigenesis via alteration in reactive oxygen species generation and apoptosis. Hum Mol Genet. 2009, 18 (9): 1578-89. 10.1093/hmg/ddp069.
Butow RA, Avadhani NG: Mitochondrial signaling: the retrograde response. Mol Cell. 2004, 14 (1): 1-15. 10.1016/S1097-2765(04)00179-0.
Xing ea: Mitochondrial DNA Content: Its Genetic Heritability and Association With Renal Cell Carcinoma. J. Natl. Cancer Inst. 2008, 100 (15): 1104-1112. 10.1093/jnci/djn213.
Wu CW, et al: Mitochondrial DNA mutations and mitochondrial DNA depletion in gastric cancer. Genes Chromosomes Cancer. 2005, 44 (1): 19-28. 10.1002/gcc.20213.
Mambo E, et al: Tumor-specific changes in mtDNA content in human cancer. Int J Cancer. 2005, 116 (6): 920-4. 10.1002/ijc.21110.
Yin PH, et al: Alteration of the copy number and deletion of mitochondrial DNA in human hepatocellular carcinoma. Br J Cancer. 2004, 90 (12): 2390-6.
Heddi A, et al: Coordinate expression of nuclear and mitochondrial genes involved in energy production in carcinoma and oncocytoma. Biochim Biophys Acta. 1996, 1316 (3): 203-9.
Kim MM, et al: Mitochondrial DNA quantity increases with histopathologic grade in premalignant and malignant head and neck lesions. Clin Cancer Res. 2004, 10 (24): 8512-5. 10.1158/1078-0432.CCR-04-0734.
Wang Y, et al: The increase of mitochondrial DNA content in endometrial adenocarcinoma cells: a quantitative study using laser-captured microdissected tissues. Gynecol Oncol. 2005, 98 (1): 104-10. 10.1016/j.ygyno.2005.04.015.
Wang Y, et al: Association of decreased mitochondrial DNA content with ovarian cancer progression. Br J Cancer. 2006, 95 (8): 1087-91. 10.1038/sj.bjc.6603377.
Lee HC, et al: Mitochondrial genome instability and mtDNA depletion in human cancers. Ann N Y Acad Sci. 2005, 1042: 109-22. 10.1196/annals.1338.011.
Shoffner JM, et al: Spontaneous Kearns-Sayre/chronic external ophthalmoplegia plus syndrome associated with a mitochondrial DNA deletion: a slip-replication model and metabolic therapy. Proc Natl Acad Sci USA. 1989, 86 (20): 7952-6. 10.1073/pnas.86.20.7952.
Porteous WK, et al: Bioenergetic consequences of accumulating the common 4977-bp mitochondrial DNA deletion. Eur J Biochem. 1998, 257 (1): 192-201. 10.1046/j.1432-1327.1998.2570192.x.