Chất ức chế mTOR CCI-779 gây ra apoptosis và ức chế tăng trưởng trong các mô hình tiền lâm sàng của bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính ở người lớn

Blood - Tập 107 - Trang 1149-1155 - 2006
David T. Teachey, Dana A. Obzut, Jonathan Cooperman, Junjie Fang, Martin Carroll, John K. Choi, Peter J. Houghton, Valerie I. Brown, Stephan A. Grupp

Tóm tắt

Tóm tắtBệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) ở bệnh nhân người lớn thường kháng lại các liệu pháp hiện tại, khiến cho việc phát triển các tác nhân điều trị mới trở nên vô cùng quan trọng. Chúng tôi đã điều tra xem liệu các chất ức chế mTOR (MTIs), một lớp chất ức chế truyền tín hiệu, có hiệu quả trong việc điều trị ALL nguyên phát ở người hay không. Các tế bào lymphoblast từ bệnh nhân người lớn mắc ALL B tiền thân đã được nuôi cấy trên cấu trúc tủy xương và được điều trị bằng CCI-779, một chất ức chế mTOR thế hệ thứ hai. Các tế bào được điều trị cho thấy sự giảm đáng kể trong sự phát triển tế bào và sự gia tăng các tế bào apoptotic, so với các tế bào không được điều trị. Chúng tôi cũng đã đánh giá tác động của CCI-779 trong một mô hình xenograft NOD/SCID. Chúng tôi đã điều trị tổng cộng 68 con chuột được tạo ra từ các mẫu bệnh phẩm của cùng một bệnh nhân bằng CCI-779 sau khi bệnh được thiết lập. Các động vật được điều trị bằng CCI-779 cho thấy sự giảm trong các tế bào bạch cầu ngoại vi và chứng lách to. Trong khi đó, các động vật không được điều trị tiếp tục cho thấy sự mở rộng của ALL ở người. Chúng tôi đã thực hiện các phân tích immunoblot để xác nhận sự ức chế của trung gian tín hiệu mTOR phospho-S6 trong ALL ở người, phát hiện sự điều chỉnh giảm của mục tiêu này trong ALL xenografted ở người dưới tác động của CCI-779. Chúng tôi kết luận rằng các MTIs có thể ức chế sự phát triển của ALL ở người lớn và xứng đáng được xem xét kỹ lưỡng như những tác nhân điều trị cho một căn bệnh thường không thể chữa khỏi bằng liệu pháp hiện tại.

Từ khóa

#bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính #ức chế mTOR #CCI-779 #apoptosis #mô hình tiền lâm sàng

Tài liệu tham khảo

Gokbuget N, Hoelzer D. Recent approaches in acute lymphoblastic leukemia in adults. Rev Clin Exp Hematol. 2002;6: 114-141. Panwalkar A, Verstovsek S, Giles FJ. Mammalian target of rapamycin inhibition as therapy for hematologic malignancies. Cancer. 2004;100: 657-666. Vignot S, Faivre S, Aguirre D, Raymond E. mTOR-targeted therapy of cancer with rapamycin derivatives. Ann Oncol. 2005;16: 525-537. Schreiber SL. Chemistry and biology of immunophilins and their immunosuppressive ligands. Science. 1991;251: 283-287. Saunders RN, Metcalfe MS, Nicholson ML. Rapamycin in transplantation: a review of the evidence. Kidney Int. 2001;59: 3-16. Sehgal SN, Baker H, Vezina C. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic, II: fermentation, isolation and characterization. J Antibiot. 1975;28: 727-732. Calne RY, Collier DS, Lim S, et al. Rapamycin for immunosuppression in organ allografting [letter]. Lancet. 1989;2: 227. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. Activity of rapamycin (AY-22,989) against transplanted tumors. J Antibiot. 1984;37: 2131-1237. Douros J, Suffness M. New antitumor substances of natural origin. Cancer Treat Rev. 1981;8: 63-87. Yu K, Torak-Barza L, Discafani C, et al. mTOR, a novel target in breast cancer: the effect of CCI-779, an mTOR inhibitor, in preclinical models of breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2001;8: 249-258. Brown VI, Fang J, Alcorn K, et al. Rapamycin is active against B-precursor leukemia in vitro and in vivo, an effect that is modulated by IL-7-mediated signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100: 15113-15118. Chan S. Targeting the mammalian target of rapamycin (mTOR): a new approach to treating cancer. Br J Cancer. 2004;91: 1420-1424. Raymond E, Alexandre J, Faivre S, et al. Safety and pharmacokinetics of escalated doses of weekly intravenous infusion of CCI-779, a novel mTOR inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol. 2004;22: 2336-2347. Peralba JM, DeGraffenried L, Friedrichs W, et al. Pharmacodynamic evaluation of CCI-779, an inhibitor of mTOR, in cancer patients. Clin Cancer Res. 2003;9: 2887-2892. Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2004;22: 909-918. Kumagai M, Manabe A, Coustan-Smith E, et al. Use of stroma-supported cultures of leukemic cells to assess antileukemic drugs, II: potent cytotoxicity of 2-chloro-deoxyadenosine in acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 1994;8: 1116-1123. Baersch G, Mollers T, Hotte A, et al. Good engraftment of B-cell precursor ALL in NOD-SCID mice. Klin Padiatr. 1997;209: 178-185. Consolini R, Pui CH, Behm FG, Raimondi SC, Campana D. In vitro cytotoxicity of docetaxel in childhood acute leukemias. J Clin Oncol. 1998;16: 907-913. Ek O, Gaynon P, Zeren T, Chelstrom LM, Myers DE, Uckun FM. Treatment of human B-cell precursor leukemia in SCID mice by using a combination of the anti-CD19 immunotoxin B43-PAP with the standard chemotherapeutic drugs vincristine, methylprednisolone, and L-asparaginase. Leuk Lymphoma. 1997;31: 143-149. Borgmann A, Baldy C, von Stackelberg A, et al. Childhood ALL blasts retain phenotypic and genotypic characteristics upon long-term serial passage in NOD/SCID mice. Pediatr Hematol Oncol. 2000;17: 635-650. Umiel T, Friedman S, Zaizov R, et al. Long-term culture of infant leukemia cells: dependence upon stromal cells from the bone marrow and bilineage differentiation. Leuk Res. 1986;10: 1007-1013. Liem NL, Papa RA, Milross CG, et al. Characterization of childhood acute lymphoblastic leukemia xenograft models for the preclinical evaluation of new therapies. Blood. 2004;103: 3905-3914. Barker J, Verfaillie CM. A novel in vitro model of early human adult B lymphopoiesis that allows proliferation of pro-B cells and differentiation to mature B lymphocytes. Leukemia. 2000;14: 1614-1620. Huang S, Shu L, Easton J, et al. Inhibition of mammalian target of rapamycin activates apoptosis signal-regulating kinase 1 signaling by suppressing protein phosphatase 5 activity. J Biol Chem. 2004;279: 36490-36496. Cooperman J, Neely R, Teachey DT, Grupp S, Choi JK. Cell division rates of primary human precursor B cells in culture reflect in vivo rates. Stem Cells. 2004;22: 1111-1120. Hosoi H, Dilling MB, Shikata T, et al. Rapamycin causes poorly reversible inhibition of mTOR and induces p53-independent apoptosis in human rhabdomyosarcoma cells. Cancer Res. 1999;59: 886-894. Calastretti A, Rancati F, Ceriani MC, Asnaghi L, Canti G, Nicolin A. Rapamycin increases the cellular concentration of the BCL-2 protein and exerts an anti-apoptotic effect. Eur J Cancer. 2001;37: 2121-2128. Calastretti A, Bevilacqua A, Ceriani C, et al. Damaged microtubules can inactivate BCL-2 by means of the mTOR kinase. Oncogene. 2001;20: 6172-6180. Schmelzle T, Hall MN. TOR, a central controller of cell growth. Cell. 2000;103: 253-262. Kawasome H, Papst P, Webb S, et al. Targeted disruption of p70(s6k) defines its role in protein synthesis and rapamycin sensitivity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95: 5033-5038. Hidalgo M, Rowinsky EK. The rapamycin-sensitive signal transduction pathway as a target for cancer therapy. Oncogene. 2000;19: 6680-6686. Jefferies HB, Reinhard C, Kozma SC, Thomas G. Rapamycin selectively represses translation of the “polypyrimidine tract” mRNA family. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91: 4441-4445. Wu L, Birle DC, Tannock IF. Effects of the mammalian target of rapamycin inhibitor CCI-779 used alone or with chemotherapy on human prostate cancer cells and xenografts. Cancer Res. 2005;65: 2825-2831. Plasschaert SL, Kamps WA, Vellenga E, de Vries EG, de Bont ES. Prognosis in childhood and adult acute lymphoblastic leukaemia: a question of maturation? Cancer Treat Rev. 2004;30: 37-51. Ettenger RB, Grimm EM. Safety and efficacy of TOR inhibitors in pediatric renal transplant recipients. Am J Kidney Dis. 2001;38: S22-S28. Levis M, Pham R, Smith BD, Small D. In vitro studies of a FLT3 inhibitor combined with chemotherapy: sequence of administration is important to achieve synergistic cytotoxic effects. Blood. 2004;104: 1145-1150. Millar JL, Millar BC, Powles RL, et al. Liposomal vincristine for the treatment of human acute lymphoblastic leukaemia in severe combined immunodeficient (SCID) mice. Br J Haematol. 1998;102: 718-721. Nijmeijer BA, Willemze R, Falkenburg JH. An animal model for human cellular immunotherapy: specific eradication of human acute lymphoblastic leukemia by cytotoxic T lymphocytes in NOD/scid mice. Blood. 2002;100: 654-660.