Kháng thể IgM người SAM-6 gây ra hiện tượng tự hủy tế bào đặc hiệu cho khối u với lipoprotein mật độ thấp oxi hóa
Tóm tắt
Chất béo là thành phần thiết yếu cho các tế bào bình thường và ác tính trong quá trình phát triển và biệt hóa. Sự lưu thông này được điều chỉnh một cách nghiêm ngặt vì việc tiếp nhận và tích lũy không kiểm soát có thể gây độc cho tế bào và dẫn đến hiện tượng lipoapoptosis: tự hủy tế bào do chất béo. Kháng thể đơn dòng SAM-6 của người gắn vào một thụ thể trên bề mặt tế bào của các tế bào ác tính và với lipoprotein mật độ thấp (LDL) đã được oxi hóa. SAM-6 kích thích sự tích lũy lipid bên trong tế bào, bằng cách cung cấp quá mức cho các tế bào ác tính với LDL đã bị oxi hóa, thông qua cơ chế nội bào bị trung gian bởi thụ thể. Các tế bào được điều trị tích lũy vượt mức các kho lipid chứa ester cholesterol và triglyceride. Sự tích lũy lipid quá mức này là đặc hiệu cho khối u; các tế bào không ác tính không gắn kết với kháng thể cũng như không thu thập lipid sau khi ủ. Bởi vì đối với cả hai hình thức của sự tự hủy tế bào, phụ thuộc vào miền chết (“ngoại sinh”) và không phụ thuộc (“nội sinh”), việc kích hoạt các protease là rất quan trọng, chúng tôi cũng đã điều tra con đường này một cách chi tiết hơn. Đã phát hiện rằng ngay sau khi nội hóa phức hợp kháng thể/LDL đã bị oxi hóa/thụ thể và sự hình thành các kho lipid, cytochrome c được giải phóng từ ti thể. Tiếp theo, caspase-8 và caspase-9 (caspases khởi đầu) và caspase-3 và caspase-6 (caspases hiệu quả) được kích hoạt. Cơ chế kích hoạt của ti thể (ví dụ: bởi các axit béo tự do) đang được điều tra. Tuy nhiên, dữ liệu hiện tại cho thấy rằng kháng thể SAM-6 kích thích một hình thức tự hủy tế bào kiểu nội sinh bằng cách cung cấp quá mức lipid cho các tế bào ác tính. [Mol Cancer Ther 2007;6(1):326–33]
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity 2004;21:137–48.
Karin M, Lawrence T, Nizet V. Innate immunity gone awry: linking microbial infections to chronic inflammation and cancer. Cell 2006;124:823–35.
Hoebe K, Janssen E, Beutler B. The interface between innate and adaptive immunity. Nat Immunol 2004;5:971–4.
Tonegawa S, Berns A, Bonneville M, et al. Diversity, development, ligands, and probable functions of gamma delta T cells. Adv Exp Med Biol 1991;292:53–61.
MacPherson G, Kushnir N, Wykes M. Dendritic cells, B cells and the regulation of antibody synthesis. Immunol Rev 1999;172:325–34.
Zitvogel L. Dendritic and natural killer cells cooperate in the control/switch of innate immunity. J Exp Med 2002;195:F9–14.
Carsetti R, Rosado MM, Wardmann H. Peripheral development of B cells in mouse and man. Immunol Rev 2004;197:179–91.
Moretta L, Biassoni R, Bottino C, Mingari MC, Moretta A. Natural killer cells: a mystery no more. Scand J Immunol 2002;55:229–32.
Vollmers HP, Brandlein S. The “early birds”: natural IgM antibodies and immune surveillance. Histol Histopathol 2005;20:927–37.
Janeway CA, Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1989;54 Pt 1:1–13.
Pasare C, Medzhitov R. Toll-like receptors: linking innate and adaptive immunity. Adv Exp Med Biol 2005;560:11–8.
Casali P, Notkins AL. CD5+ B lymphocytes, polyreactive antibodies and the human B-cell repertoire. Immunol Today 1989;10:364–8.
Brandlein S, Vollmers HP. Natural IgM antibodies, the ignored weapons in tumour immunity. Histol Histopathol 2004;19:897–905.
Vollmers HP, Brandlein S. Death by stress: natural IgM-induced apoptosis. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005;27:185–91.
Brandlein S, Pohle T, Ruoff N, Wozniak E, Muller-Hermelink HK, Vollmers HP. Natural IgM antibodies and immunosurveillance mechanisms against epithelial cancer cells in humans. Cancer Res 2003;63:7995–8005.
Ochsenbein AF, Fehr T, Lutz C, et al. Control of early viral and bacterial distribution and disease by natural antibodies. Science 1999;286:2156–9.
Baumgarth N, Tung JW, Herzenberg LA. Inherent specificities in natural antibodies: a key to immune defense against pathogen invasion. Springer Semin Immunopathol 2005;26:347–62.
Alugupalli KR, Gerstein RM. Divide and conquer: division of labor by B-1 B cells. Immunity 2005;23:1–2.
Brandlein S, Beyer I, Eck M, et al. Cysteine-rich fibroblast growth factor receptor 1, a new marker for precancerous epithelial lesions defined by the human monoclonal antibody PAM-1. Cancer Res 2003;63:2052–61.
Brandlein S, Pohle T, Vollmers C, et al. CFR-1 receptor as target for tumor-specific apoptosis induced by the natural human monoclonal antibody PAM-1. Oncol Rep 2004;11:777–84.
Hensel F, Hermann R, Schubert C, et al. Characterization of glycosylphosphatidylinositol-linked molecule CD55/decay-accelerating factor as the receptor for antibody SC-1-induced apoptosis. Cancer Res 1999;59:5299–306.
Pohle T, Brandlein S, Ruoff N, Muller-Hermelink HK, Vollmers HP. Lipoptosis: tumor-specific cell death by antibody-induced intracellular lipid accumulation. Cancer Res 2004;64:3900–6.
Hensel F, Brandlein S, Eck M, et al. A novel proliferation-associated variant of CFR-1 defined by a human monoclonal antibody. Lab Invest 2001;81:1097–108.
Dube DH, Bertozzi CR. Glycans in cancer and inflammation: potential for therapeutics and diagnostics. Nat Rev Drug Discov 2005;4:477–88.
Chiu HC, Kovacs A, Ford DA, et al. A novel mouse model of lipotoxic cardiomyopathy. J Clin Invest 2001;107:813–22.
Kang PM, Izumo S. Apoptosis and heart failure: a critical review of the literature. Circ Res 2000;86:1107–13.
Kita T, Kume N, Minami M, et al. Role of oxidized LDL in atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci 2001;947:199–205; discussion -6.
Esterbauer H, Gebicki J, Puhl H, Jurgens G. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. Free Radic Biol Med 1992;13:341–90.
Witztum JL, Berliner JA. Oxidized phospholipids and isoprostanes in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1998;9:441–8.
Kobayashi K, Lopez LR, Shoenfeld Y, Matsuura E. The role of innate and adaptive immunity to oxidized low-density lipoprotein in the development of atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci 2005;1051:442–54.
Shoenfeld Y, Wu R, Dearing LD, Matsuura E. Are anti-oxidized low-density lipoprotein antibodies pathogenic or protective? Circulation 2004;110:2552–8.
Steinerova A, Racek J, Stozicky F, Zima T, Fialova L, Lapin A. Antibodies against oxidized LDL-theory and clinical use. Physiol Res 2001;50:131–41.
Chang MK, Bergmark C, Laurila A, et al. Monoclonal antibodies against oxidized low-density lipoprotein bind to apoptotic cells and inhibit their phagocytosis by elicited macrophages: evidence that oxidation-specific epitopes mediate macrophage recognition. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:6353–8.
Shaw PX, Horkko S, Tsimikas S, et al. Human-derived anti-oxidized LDL autoantibody blocks uptake of oxidized LDL by macrophages and localizes to atherosclerotic lesions in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1333–9.
Tsimikas S. Oxidized low-density lipoprotein biomarkers in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2006;8:55–61.
Freigang S, Horkko S, Miller E, Witztum JL, Palinski W. Immunization of LDL receptor-deficient mice with homologous malondialdehyde-modified and native LDL reduces progression of atherosclerosis by mechanisms other than induction of high titers of antibodies to oxidative neoepitopes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:1972–82.
Shoji T, Nishizawa Y, Fukumoto M, et al. Inverse relationship between circulating oxidized low density lipoprotein (oxLDL) and anti-oxLDL antibody levels in healthy subjects. Atherosclerosis 2000;148:171–7.
Miller ER III, Erlinger TP, Blumenthal RS, Margolis S, Allen JK. Antibodies to oxidized low-density lipoprotein in patients following coronary artery revascularization. Coron Artery Dis 2003;14:163–9.
Palinski W, Horkko S, Miller E, et al. Cloning of monoclonal autoantibodies to epitopes of oxidized lipoproteins from apolipoprotein E-deficient mice. Demonstration of epitopes of oxidized low density lipoprotein in human plasma. J Clin Invest 1996;98:800–14.
Miller YI, Chang MK, Binder CJ, Shaw PX, Witztum JL. Oxidized low density lipoprotein and innate immune receptors. Curr Opin Lipidol 2003;14:437–45.
Chang MK, Binder CJ, Miller YI, et al. Apoptotic cells with oxidation-specific epitopes are immunogenic and proinflammatory. J Exp Med 2004;200:1359–70.