Ảnh hưởng của các biến thể gen ABCA1 đối với nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ và mối quan hệ với hồ sơ lipid

Springer Science and Business Media LLC - Tập 8 Số 1 - 2007
Alireza Pasdar1, Ghasem Yadegarfar2, Alastair M. Cumming3, Lawrence J. Whalley1, David St Clair1, Mary Joan MacLeod4
1Department of Mental Health, University of Aberdeen, UK
2Public Health Sciences & Medical Statistics Group, University of Southhampton, UK
3Department of Molecular and Cell Biology, University of Aberdeen, UK
4Department of Medicine and Therapeutics, University of Aberdeen, UK

Tóm tắt

Tóm tắt Nền tảng Đột quỵ thiếu máu cục bộ là một rối loạn phổ biến có sự tham gia của các yếu tố di truyền và môi trường đóng góp vào nguy cơ tổng thể. Các bất thường về huyết khối mạch vành, đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của đột quỵ thiếu máu cục bộ, thường là kết quả cuối cùng của sự rối loạn chuyển hóa lipid. Vận chuyển protein gắn ATP (ABCA1) là một gen chính tham gia vào chuyển hóa lipid. Nó mã hóa protein xuất khẩu điều chỉnh cholesterol, giúp trung chuyển phospholipid tế bào và cholesterol đến các apolipoprotein tiếp nhận như apolipoprotein A-I (ApoA-I). Các polymorphism phổ biến trong gen này ảnh hưởng đến mức cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL-C) và apolipoprotein A-I, do đó ảnh hưởng đến nguy cơ mắc xơ vữa động mạch. Nghiên cứu này đã đánh giá phân bố của các polymorphism ABCA1 và sắp xếp haplotype ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ và so sánh với một nhóm đối chứng thích hợp. Nó cũng xem xét mối quan hệ của các polymorphism này với hồ sơ lipid huyết thanh ở các trường hợp và đối chứng. Phương pháp Chúng tôi đã nghiên cứu bốn biến thể phổ biến trong gen ABCA1: G/A-L158L, G/A-R219K, G/A-G316G và G/A-R1587K ở 400 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ người Caucasian và 487 đối chứng. Phương pháp phát hiện allele đặc hiệu động học (DASH) được sử dụng làm bài kiểm tra phân loại kiểu gen. Kết quả Tần suất kiểu gen và allele của tất cả các polymorphism tương tự ở các trường hợp và đối chứng, ngoại trừ sự khác biệt nhỏ về tần suất allele ABCA1 R219K (P-value = 0.05). Sử dụng chương trình PHASE2, tần suất haplotype cho bốn locus (158, 219, 316 và 1587) đã được ước tính cho cả các trường hợp và đối chứng. Không có sự khác biệt đáng kể trong cấu trúc haplotype tổng thể trong nhóm bệnh nhân so với đối chứng (p = 0.27). Hai haplotype 2211 và 1211 (1 = allele phổ biến, 2 = allele hiếm) xuất hiện nhiều hơn trong các trường hợp (p = 0.05). OR đã điều chỉnh cho thấy nguy cơ tăng thêm 40% và 46% đột quỵ đối với những haplotype này. Tuy nhiên, không có OR đã điều chỉnh nào đạt ý nghĩa thống kê. Những cá nhân có kiểu gen R219K "22" có mức LDL cao hơn (p = 0.001). Kết luận Nghiên cứu của chúng tôi không hỗ trợ vai trò lớn của gen ABCA1 như một yếu tố nguy cơ cho đột quỵ thiếu máu cục bộ. Một số haplotype có thể mang lại một lượng nguy cơ tăng nhẹ hoặc sự bảo vệ. Các polymorphism trong gen này có thể ảnh hưởng đến hồ sơ lipid huyết thanh.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Ebrahim S, Sung J, Song YM, Ferrer RL, Lawlor DA, Smith GD: Serum cholesterol, haemorrhagic stroke, ischaemic stroke, and myocardial infarction: Korean national health system prospective cohort study. BMJ. 2006, 333: 22-10.1136/bmj.38855.610324.80.

Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R, Group HPSC: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003, 361: 2005-2016. 10.1016/S0140-6736(03)12475-0.

Albucher JF, Ferrieres J, Ruidavets JB, Guiraud-Chaumeil B, Perret BP, Chollet F: Serum lipids in young patients with ischaemic stroke: a case-control study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000, 69: 29-33. 10.1136/jnnp.69.1.29.

Ohira T, Shahar E, Chambless LE, Rosamond WD, Mosley TH, Folsom AR: Risk Factors for Ischemic Stroke Subtypes: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Stroke. 2006, 37: 2493-2498. 10.1161/01.STR.0000239694.19359.88.

Ranade K, Kirchgessner TG, Iakoubova OA, Devlin JJ, DelMonte T, Vishnupad P, Hui L, Tsuchihashi Z, Sacks FM, Sabatine MS, Braunwald E, White TJ, Shaw PM, Dracopoli NC: Evaluation of the Paraoxonases as Candidate Genes for Stroke: Gln192Arg Polymorphism in the Paraoxonase 1 Gene Is Associated With Increased Risk of Stroke. Stroke. 2005, 36: 2346-2350. 10.1161/01.STR.0000185703.88944.7d.

Pasdar A, Ross-Adams H, Cumming A, Cheung J, Whalley L, St Clair D, MacLeod MJ: Paraoxonase gene polymorphisms and haplotype analysis in a stroke population. BMC Medical Genetics. 2006, 7: 28-10.1186/1471-2350-7-28.

Carlsson M, Orho-Melander M, Hedenbro J, Almgren P, Groop LC: The T 54 Allele of the Intestinal Fatty Acid-Binding Protein 2 Is Associated with a Parental History of Stroke. J Clin Endocrinol Metab. 2000, 85: 2801-2804. 10.1210/jc.85.8.2801.

Morrison AC, Ballantyne CM, Bray M, Chambless LE, Sharrett AR, Boerwinkle E: LPL polymorphism predicts stroke risk in men. Genet Epidemiol. 2002, 22: 233-242. 10.1002/gepi.0191.

Kessler C, Spitzer C, Stauske D, Mende S, Stadlmuller J, Walther R, Rettig R: The Apolipoprotein E and beta-fibrinogen G/A-455 Gene Polymorphisms Are Associated With Ischemic Stroke Involving Large-Vessel Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997, 17: 2880-

MacLeod MJ, De Lange RP, Breen G, Meiklejohn D, Lemmon H, Clair DS: Lack of association between apolipoprotein E genoype and ischaemic stroke in a Scottish population. Eur J Clin Invest. 2001, 31: 570-573. 10.1046/j.1365-2362.2001.00851.x.

Brooks-Wilson A, Marcil M, Clee SM, Zhang LH, Roomp K, van Dam M, Yu L, Brewer C, Collins JA, Molhuizen HO, Loubser O, Ouelette BF, Fichter K, Ashbourne-Excoffon KJ, Sensen CW, Scherer S, Mott S, Denis M, Martindale D, Frohlich J, Morgan K, Koop B, Pimstone S, Kastelein JJ, Hayden MR: Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency. Nat Genet. 1999, 22: 336-345. 10.1038/11905.

Oram JF, Vaughan AM: ABCA1-mediated transport of cellular cholesterol and phospholipids to HDL apolipoproteins. Current Opinion in Lipidology. 2000, 11: 253-260. 10.1097/00041433-200006000-00005.

Brousseau ME, Schaefer EJ, Dupuis J, Eustace B, Van Eerdewegh P, Goldkamp AL, Thurston LM, FitzGerald MG, Yasek-McKenna D, O'Neill G, Eberhart GP, Weiffenbach B, Ordovas JM, Freeman MW, Brown RH, Gu JZ: Novel mutations in the gene encoding ATP-binding cassette 1 in four Tangier disease kindreds. Journal of Lipid Research. 2000, 41: 433-441.

Wilson PW, Abbott RD, Castelli WP: High density lipoprotein cholesterol and mortality. The Framingham Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1988, 8: 737-741.

Goldbourt U, Yaari S, Medalie JH: Isolated Low HDL Cholesterol As a Risk Factor for Coronary Heart Disease Mortality: A 21-Year Follow-up of 8000 Men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997, 17: 107-113.

Miller GJ, Miller NE: Plasma-high-density-lipoprotein concentration and development of ischaemic heart-disease. Lancet. 1975, 1: 16-19. 10.1016/S0140-6736(75)92376-4.

Aiello RJ, Brees D, Francone OL: ABCA1-Deficient Mice: Insights Into the Role of Monocyte Lipid Efflux in HDL Formation and Inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003, 23: 972-10.1161/01.ATV.0000054661.21499.FB.

Joyce C, Freeman L, Brewer HB, Santamarina-Fojo S: Study of ABCA1 Function in Transgenic Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003, 23: 965-10.1161/01.ATV.0000055194.85073.FF.

Reddy ST, Hama S, Ng C, Grijalva V, Navab M, Fogelman AM: ATP-Binding Cassette Transporter 1 Participates in LDL Oxidation by Artery Wall Cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002, 22: 1877-1883. 10.1161/01.ATV.0000035700.82829.2A.

Albrecht C, Soumian S, Amey JS, Sardini A, Higgins CF, Davies AH, Gibbs RGJ: ABCA1 Expression in Carotid Atherosclerotic Plaques. Stroke. 2004, 35: 2801-2806. 10.1161/01.STR.0000147036.07307.93.

Ho Hong S, Rhyne J, Miller M: Novel Polypyrimidine Variation (IVS46: del T -39...-46) in ABCA1 Causes Exon Skipping and Contributes to HDL Cholesterol Deficiency in a Family With Premature Coronary Disease. Circ Res. 2003, 93: 1006-1012. 10.1161/01.RES.0000102957.84247.8F.

Hodoglugil U, Williamson DW, Huang Y, Mahley RW: Common polymorphisms of ATP binding cassette transporter A1, including a functional promoter polymorphism, associated with plasma high density lipoprotein cholesterol levels in Turks. Atherosclerosis. 2005, 183: 199-212. 10.1016/j.atherosclerosis.2005.03.004.

Hirsch-Reinshagen V, Zhou S, Burgess BL, Bernier L, McIsaac SA, Chan JY, Tansley GH, Cohn JS, Hayden MR, Wellington CL: Deficiency of ABCA1 Impairs Apolipoprotein E Metabolism in Brain. J Biol Chem. 2004, 279: 41197-41207. 10.1074/jbc.M407962200.

Wahrle SE, Jiang H, Parsadanian M, Legleiter J, Han X, Fryer JD, Kowalewski T, Holtzman DM: ABCA1 Is Required for Normal Central Nervous System ApoE Levels and for Lipidation of Astrocyte-secreted apoE. J Biol Chem. 2004, 279: 40987-40993. 10.1074/jbc.M407963200.

Andrikovics H, Pongrbcz E, Kalina , Szilvbsi A, Aslanidis C, Schmitz G, Tordai A: Decreased Frequencies of ABCA1 Polymorphisms R219K and V771M in Hungarian Patients with Cerebrovascular and Cardiovascular Diseases. Cerebrovascular Diseases. 2006, 21: 254-259. 10.1159/000091223.

Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE: Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993, 24: 35-41.

Prince JA, Feuk L, Howell WM, Jobs M, Emahazion T, Blennow K, Brookes AJ: Robust and Accurate Single Nucleotide Polymorphism Genotyping by Dynamic Allele-Specific Hybridization (DASH): Design Criteria and Assay Validation. Genome Res. 2001, 11: 152-162. 10.1101/gr.150201.

Stephens M, Smith NJ, Donnelly P: A new statistical method for haplotype reconstruction from population data. Am J Hum Genet. 2001, 68: 978-989. 10.1086/319501.

Attie AD, Kastelein JP, Hayden MR: Pivotal role of ABCA1 in reverse cholesterol transport influencing HDL levels and susceptibility to atherosclerosis. Journal of Lipid Research. 2001, 42: 1717-1726.

Iida A, Saito S, Sekine A, Kitamura Y, Kondo K, Mishima C, Osawa S, Harigae S, Nakamura Y: High-density single-nucleotide polymorphism (SNP) map of the 150-kb region corresponding to the human ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) gene. J Hum Genet. 2001, 46: 522-528. 10.1007/s100380170034.

Clee SM, Zwinderman AH, Engert JC, Zwarts KY, Molhuizen HOF, Roomp K, Jukema JW, van Wijland M, van Dam M, Hudson TJ, Brooks-Wilson A, Genest J, Kastelein JJP, Hayden MR: Common Genetic Variation in ABCA1 Is Associated With Altered Lipoprotein Levels and a Modified Risk for Coronary Artery Disease. Circulation. 2001, 103: 1198-1205.

Fredrickson DS: The inheritance of high density lipoprotein deficiency (Tangier Disease). J Clin Invest. 1964, 43:228-36.: 228-236.

Cenarro A, Artieda M, Castillo S, Mozas P, Reyes G, Tejedor D, Alonso R, Mata P, Pocovi M, Civeira F: A common variant in the ABCA1 gene is associated with a lower risk for premature coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. J Med Genet. 2003, 40: 163-168. 10.1136/jmg.40.3.163.

Evans D, Beil FU: The association of the R219K polymorphism in the ATP-binding cassette transporter 1 (ABCA1) gene with coronary heart disease and hyperlipidaemia. Journal of Molecular Medicine. 2003, 81: 264-270. 10.1007/s00109-003-0465-4.

Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Schnohr P, Steffensen R, Tybjaerg-Hansen A: Mutation in ABCA1 Predicted Risk of Ischemic Heart Disease in the Copenhagen City Heart Study Population. Journal of the American College of Cardiology. 2005, 46: 1516-1520. 10.1016/j.jacc.2005.06.066.

Tregouet DA, Ricard S, Nicaud V, Arnould I, Soubigou S, Rosier M, Duverger N, Poirier O, Mace S, Kee F, Morrison C, Denefle P, Tiret L, Evans A, Deleuze JF, Cambien F: In-Depth Haplotype Analysis of ABCA1 Gene Polymorphisms in Relation to Plasma ApoA1 Levels and Myocardial Infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004, 24: 775-781. 10.1161/01.ATV.0000121573.29550.1a.

Singaraja RR, Brunham LR, Visscher H, Kastelein JJP, Hayden MR: Efflux and Atherosclerosis: The Clinical and Biochemical Impact of Variations in the ABCA1 Gene. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003, 23: 1322-1332. 10.1161/01.ATV.0000078520.89539.77.

Yagil Y, Yagil C: Candidate genes, association studies and haplotype analysis in the search for the genetic basis of hypertension. J Hypertens. 2004, 22: 1255-1258. 10.1097/01.hjh.0000125426.50839.4e.

Zhang S, Pakstis AJ, Kidd KK, Zhao H: Comparisons of two methods for haplotype reconstruction and haplotype frequency estimation from population data. Am J Hum Genet. 2001, 69: 906-914. 10.1086/323622.

Knoblauch H, Bauerfeind A, Toliat MR, Becker C, Luganskaja T, Gunther UP, Rohde K, Schuster H, Junghans C, Luft FC, Nurnberg P, Reich JG: Haplotypes and SNPs in 13 lipid-relevant genes explain most of the genetic variance in high-density lipoprotein and low-density lipoprotein cholesterol. Hum Mol Genet. 2004, 13: 993-1004. 10.1093/hmg/ddh119.

Cohen JC, Kiss RS, Pertsemlidis A, Marcel YL, McPherson R, Hobbs HH: Multiple rare alleles contribute to low plasma levels of HDL cholesterol. Science. 2004, 305: 869-872. 10.1126/science.1099870.

Dyker AG, Weir CJ, Lees KR: Influence of cholesterol on survival after stroke: retrospective study. BMJ. 1997, 314: 1584-

The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators: High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2006, 355: 549-559. 10.1056/NEJMoa061894.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Springer Science and Business Media LLC

Tập 8 Số 1

Thông tin tác giả