Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự cân bằng giữa hai isoform của LEF-1 điều chỉnh sự phát triển khối u đại trực tràng
Tóm tắt
Ung thư đại trực tràng là một trong những loại ác tính ở người hung hãn nhất, với tiên lượng rất kém. Mặc dù đã có một số gợi ý rằng các isoform khác nhau của yếu tố tăng cường lympho (LEF-1) có hoạt động sinh học đối lập nhau, nhưng kết quả sinh học của việc kích hoạt bất thường LEF-1 trong ung thư đại trực tràng vẫn chưa rõ ràng. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá ảnh hưởng của các kiểu hình LEF-1 khác nhau đến sự phát triển của các dòng tế bào ung thư đại trực tràng. Một hiểu biết sâu hơn về những quá trình này có thể cải thiện các liệu pháp nhắm mục tiêu cho ung thư đại trực tràng bằng cách điều chỉnh biểu hiện của LEF-1. Vai trò của các isoform khác nhau của LEF-1 đối với sự phát triển của các dòng tế bào ung thư đại trực tràng người (SW480 và HT-29) đã được nghiên cứu bằng nhiều bài thử nghiệm in vitro và in vivo. Sự sinh sản, di chuyển, bám dính và sự chết theo chương trình của các tế bào được chuyển gen một cách ổn định của các isoform khác nhau của LEF-1 đã được theo dõi bằng phương pháp thử nghiệm MTT, nhuộm carboxyfluorescein diacetate–succinimidyl ester, nhuộm annexin V, bài kiểm tra bám dính ECM và bài thử nghiệm transwell, tương ứng. Trong chuột nude, sự hình thành mạch máu mới trong các khối u được hình thành bởi các tế bào mà chúng tôi cấu tạo đã được đo bằng miễn dịch hóa mô. Tất cả dữ liệu được phân tích bằng cách sử dụng kiểm định t, và dữ liệu được coi là có ý nghĩa khi p < 0,05. Sự biểu hiện quá mức của LEF-1 bị cụt (LEF-1-ΔL) trong các dòng tế bào đại trực tràng, SW480 và HT29, đã làm giảm đáng kể sự phát triển của chúng cả in vitro lẫn in vivo, nhưng LEF-1 toàn phần (LEF-1-FL) đã thúc đẩy sự sinh sản của HT29. Việc inactivation tín hiệu Wnt bởi LEF-1-ΔL đã làm giảm biểu hiện của CXCR4 trong các dòng tế bào đại trực tràng, có thể dẫn đến sự giảm các hoạt động như di chuyển, bám dính và sống sót. Trong chuột nude, sự hình thành mạch máu mới cũng như sự gia tăng thể tích khối u đã bị ức chế bởi isoform ngắn của LEF-1. Tuy nhiên, LEF-1-FL đã gây ra sự gia tăng tất cả các tham số này so với nhóm chứng. Những phát hiện này gợi ý rằng LEF-1 có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự hình thành ung thư đại trực tràng bằng cách hoạt động như một bộ điều chỉnh. Sự biểu hiện tăng cường của LEF-1-FL, thường xuyên xảy ra trong ung thư đại trực tràng, có thể là một mục tiêu mới cho liệu pháp lâm sàng.
Từ khóa
#ung thư đại trực tràng #LEF-1 #isoform #sinh học #điều trị lâm sàngTài liệu tham khảo
Clevers H: Wnt/beta-catenin signaling in development and disease. Cell. 2006, 127: 469-480. 10.1016/j.cell.2006.10.018.
Giese K, Amsterdam A, Grosschedl R: DNA-binding properties of the HMG domain of the lymphoid-specific transcriptional regulator LEF-1. Genes Dev. 1991, 5: 267-278.
Bruhn L, Munnerlyn A, Grosschedl R: ALY, a context-dependent coactivator of LEF-1 and AML-1, is required for TCRalpha enhancer function. Genes Dev. 1997, 11: 640-653. 10.1101/gad.11.5.640.
Hsu SC, Galceran J, Grosschedl R: Modulation of transcriptional regulation by LEF-1 in response to Wnt-1 signaling and association with beta-catenin. Mol Cell Biol. 1998, 18: 4807-4818.
Reya T, Clevers H: Wnt signaling in stem cells and cancer. Nature. 2005, 434: 843-850. 10.1038/nature03319.
Blanpain C, Horsley V, Fuchs E: Epithelial stem cells: turning over new leaves. Cell. 2007, 128: 445-458. 10.1016/j.cell.2007.01.014.
Li TW, Ting JH, Yokoyama NN, Bernstein A, van de Wetering M, Waterman ML: Wnt activation and alternative promoter repression of LEF1 in colon cancer. Mol Cell Bio. 2006, 26: 5284-5299. 10.1128/MCB.00105-06.
Amen M, Liu X, Vadlamudi U, Elizondo G, Diamond E, Engelhardt JF, Amendt BA: PITX2 and beta-catenin interactions regulate Lef-1 isoform expression. Mol Cell Bio. 2007, 27: 7560-7573. 10.1128/MCB.00315-07.
Hovanes K, Li TW, Waterman ML: The human LEF-1 gene contains a promoter preferentially active in lymphocytes and encodes multiple isoforms derived from alternative splicing. Nucleic Acids Res. 2000, 28: 1994-2003. 10.1093/nar/28.9.1994.
Jimenez J, Jang GM, Semler BL, Waterman ML: An internal ribosome entry site mediates translation of lymphoid enhancer factor-1. RNA. 2005, 11: 1385-1399. 10.1261/rna.7226105.
van de Wetering M, Castrop J, Korinek V, Clevers H: Extensive alternative splicing and dual promoter usage generate Tcf-1 protein isoforms with differential transcription control properties. Mol Cell Biol. 1996, 16: 745-752.
Hovanes K, Li TW, Munguia JE, Truong T, Milovanovic T, Lawrence Marsh J, Holcombe RF, Waterman ML: Beta-catenin-sensitive isoforms of lymphoid enhancer factor-1 are selectively expressed in colon cancer. Nat Genet. 2001, 28: 53-57.
Porfiri E, Rubinfeld B, Albert I, Hovanes K, Waterman M, Polakis P: Induction of a beta-catenin-LEF-1 complex by wnt-1 and transforming mutants of beta-catenin. Oncogene. 1997, 15: 2833-2839. 10.1038/sj.onc.1201462.
Franken NA, Rodermond HM, Stap J, Haveman J, van Bree C: Clonogenic assay of cells in vitro. Nat Protoc. 2006, 1: 2315-2319. 10.1038/nprot.2006.339.
Hu XB, Feng F, Wang YC, Wang L, He F, Dou GR, Liang L, Zhang HM, Liang YM, Han H: Blockade of Notch signaling in tumor-bearing mice may lead to tumor regression, progression, or metastasis, depending on tumor cell types. Neoplasia. 2009, 11: 32-38.
Reya T, O'Riordan M, Okamura R: Wnt signaling regulates B lymphocyte proliferation through a LEF-1 dependent mechanism. Immunity. 2000, 13: 15-24. 10.1016/S1074-7613(00)00004-2.
Scehnet JS, Jiang W, Kumar SR, Krasnoperov V, Trindade A, Benedito R, Djokovic D, Borges C, Ley EJ, Duarte A, Gill PS: Inhibition of Dll4-mediated signaling induces proliferation of immature vessels and results in poor tissue perfusion. Blood. 2007, 109: 4753-4760. 10.1182/blood-2006-12-063933.
Staal FJ, Clevers HC: WNT signaling and haematopoiesis: a WNT-WNT situation. Nat Rev Immunol. 2005, 5: 21-30. 10.1038/nri1529.
Okamura RM, Sigvardsson M, Galceran J, Verbeek S, Clevers H, Grosschedl R: Redundant regulation of T cell diff erentiation and TCRalpha gene expression by the transcription factors LEF-1 and TCF-1. Immunity. 1998, 8: 11-20. 10.1016/S1074-7613(00)80454-9.
He TC, Sparks AB, Rago C, Hermeking H, Zawel L, da Costa LT, Morin PJ, Vogelstein B, Kinzler KW: Identification of c-MYC as a target of the APC pathway. Science. 1998, 281: 1509-1512.
Shtutman M, Zhurinsky J, Simcha I, Albanese C, D'Amico M, Pestell R, Ben-Ze'ev A: The cyclin D1 gene is a target of the beta-catenin/LEF-1 pathway. Proc Nat. Acad Sci USA. 1999, 96: 5522-5527. 10.1073/pnas.96.10.5522.
Floege J, Smeets B, Moeller MJ: The SDF-1/CXCR4 axis is a novel driver of vascular development of the glomerulus. J Am Soc Nephrol. 2009, 8: 1714-1723.
Shen X, Wang S, Wang H, Liang M, Xiao L, Wang Z: The role of SDF-1/CXCR4 axis in ovarian cancer metastasis. J Huazhong Univ Sci Technol Med Sci. 2009, 29: 363-367. 10.1007/s11596-009-0320-0.
Liu F, Lang R, Wei J, Fan Y, Cui L, Gu F, Guo X, Pringle GA, Zhang X, Fu L: Increased expression of SDF-1/CXCR4 is associated with lymph node metastasis of invasive micropapillary carcinoma of the breast. Histopathology. 2009, 54: 741-750. 10.1111/j.1365-2559.2009.03289.x.
Young KC, Torres E, Hatzistergos KE, Hehre D, Suguihara C, Hare JM: Inhibition of the SDF-1/CXCR4 axis attenuates neonatal hypoxia-induced pulmonary hypertension. Circ Res. 2009, 104: 1293-1301. 10.1161/CIRCRESAHA.109.197533.
Otsuka S, Bebb G: The CXCR4/SDF-1 chemokine receptor axis: a new target therapeutic for non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2008, 3: 1379-1383. 10.1097/JTO.0b013e31818dda9d.
Luo Y, Cai J, Xue H, Mattson MP, Rao MS: SDF1α/CXCR4 signaling stimulates β-catenin transcriptional activity in rat neural progenitors. Neurosci Lett. 2006, 398: 291-295. 10.1016/j.neulet.2006.01.024.
Wang Z, Ma Q: Beta-catenin is a promising key factor in the SDF-1/CXCR4 axis on metastasis of pancreatic cancer. Med Hypotheses. 2007, 69: 816-820. 10.1016/j.mehy.2007.01.069.
Scotton CJ, Chambers RC: Molecular targets in pulmonary fibrosis: the myofibroblast in focus. Chest. 2007, 132: 1311-1321. 10.1378/chest.06-2568.
Liu Z, Habener JF: Stromal cell-derived factor-1 promotes survival of pancreatic beta cells by the stabilisation of beta-catenin and activation of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2). Diabetologia. 2009, 52: 1589-1598. 10.1007/s00125-009-1384-x.
Aman A, Piotrowski T: Wnt/beta-catenin and Fgf signaling control collective cell migration by restricting chemokine receptor expression. Dev Cell. 2008, 15: 749-761. 10.1016/j.devcel.2008.10.002.
Wang Z, Ma Q, Liu Q, et al: Blockade of SDF-1/CXCR4 signalling inhibits pancreatic cancer progression in vitro via inactivation of canonical Wnt pathway. Br J Cancer. 2008, 99: 1695-1703. 10.1038/sj.bjc.6604745.
Samara GJ, Lawrence DM, Chiarelli CJ, Valentino MD, Lyubsky S, Zucker S, Vaday GG: CXCR4-mediated adhesion and MMP-9 secretion in head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Lett. 2004, 214: 231-241. 10.1016/j.canlet.2004.04.035.
The pre-publication history for this paper can be accessed here:http://www.biomedcentral.com/1471-230X/12/53/prepub