Phân tử Kaempferol nhỏ tăng cường tiêu hao năng lượng tế bào và kích hoạt hormone tuyến giáp

Diabetes - Tập 56 Số 3 - Trang 767-776 - 2007
Wagner Seixas da‐Silva1, John W. Harney1, Brian W. Kim1, Jing Li1, Suzy D.C. Bianco1, Alessandra Crescenzi2, Marcelo A. Christoffolete1, Stephen A. Huang2, Antônio C. Bianco1
1Division of Endocrinology, Diabetes, and Hypertension, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
2Tupper Research Institute and Department of Medicine, Children’s Hospital Boston, Boston, Massachusetts

Tóm tắt

Rối loạn trong cân bằng nội môi năng lượng có thể dẫn đến béo phì và các bệnh lý chuyển hóa khác. Trong nghiên cứu này, chúng tôi báo cáo một con đường chuyển hóa có mặt trong tế bào tiền cơ xương người bình thường được hoạt hóa bởi phân tử polyphenolic nhỏ kaempferol (KPF). Điều trị với KPF dẫn đến sự gia tăng khoảng 30% tiêu thụ oxy của tế bào cơ xương. Cơ chế này bao gồm gia tăng nhiều lần sự sinh trưởng của cyclic AMP (cAMP) và hoạt hóa protein kinase A, và hiệu ứng của KPF có thể được bắt chước bằng điều trị với dibutyryl cAMP. Các nghiên cứu vi mảng và PCR thời gian thực đã xác định một tập hợp các gen liên quan đến chuyển hóa bị ảnh hưởng bởi KPF, bao gồm peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α, carnitine palmitoyl transferase-1, yếu tố phiên mã ty thể 1, citrate synthase, và protein không liên hợp-3, mặc dù bản thân KPF không phải là một nhân tố không liên hợp ty thể trực tiếp. Gen nhạy cAMP cho deiodinase iodothyronine loại 2 (D2), một enzyme nội bào kích hoạt hormone tuyến giáp (T3) cho hạt nhân, được điều hòa lên khoảng ba lần bởi KPF; hơn nữa, thời gian bán hủy hoạt động cho D2 cũng tăng đáng kể và chọn lọc. Hiệu ứng tổng thể là sự kích thích khoảng 10 lần hoạt động của D2 được đo trong các sonicate tế bào, với sự gia tăng đồng thời khoảng 2.6 lần trong tốc độ sản xuất T3, điều này vẫn duy trì ngay cả 24 giờ sau khi KPF đã được loại bỏ khỏi hệ thống. Hiệu ứng của KPF lên D2 là không phụ thuộc vào sự hoạt hóa Sirtuin và chỉ được tái tạo yếu bởi các phân tử polyphenolic nhỏ khác như quercetin và fisetin. Những dữ liệu này ghi nhận một cơ chế mới mà theo đó một con đường hoạt hóa xenobiotic có thể điều tiết các gen quan trọng chuyển hóa cũng như kích hoạt hormone tuyến giáp, do đó có thể ảnh hưởng đến việc kiểm soát chuyển hóa ở con người.

Từ khóa

#kaempferol #năng lượng tế bào #hormone tuyến giáp #cAMP #protein kinase A #chuyển hóa #gen liên quan chuyển hóa #không liên hợp ty thể #kiểm soát chuyển hóa

Tài liệu tham khảo

Silva JE: Thermogenic mechanisms and their hormonal regulation. Physiol Rev 86: 435–464,2006

Watanabe M, Houten SM, Mataki C, Christoffolete MA, Kim BW, Sato H, Messaddeq N, Harney JW, Ezaki O, Kodama T, Schoonjans K, Bianco AC, Auwerx J: Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature 439: 484–489,2006

de Jesus LA, Carvalho SD, Ribeiro MO, Schneider M, Kim S-W, Harney JW, Larsen PR, Bianco AC: The type 2 iodothyronine deiodinase is essential for adaptive thermogenesis in brown adipose tissue. J Clin Invest 108: 1379–1385,2001

Manach C, Scalbert A, Morand C, Remesy C, Jimenez L: Polyphenols: food sources and bioavailability. Am J Clin Nutr 79: 727–747,2004

Baur JA, Sinclair DA: Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug Discov 5: 493–506,2006

Steinsapir J, Harney J, Larsen PR: Type 2 iodothyronine deiodinase in rat pituitary tumor cells is inactivated in proteasomes. J Clin Invest 102: 1895–1899,1998

Curcio C, Baqui MMA, Salvatore D, Rihn BH, Mohr S, Harney JW, Larsen PR, Bianco AC: The human type 2 iodothyronine deiodinase is a selenoprotein highly expressed in a mesothelioma cell line. J Biol Chem 276: 30183–30187,2001

Curcio-Morelli C, Gereben B, Zavacki AM, Kim BW, Huang S, Harney JW, Larsen PR, Bianco AC: In vivo dimerization of types 1, 2, and 3 iodothyronine selenodeiodinases. Endocrinology 144: 3438–3443,2003

Curcio-Morelli C, Zavacki AM, Christofollete M, Gereben B, de Freitas BC, Harney JW, Li Z, Wu G, Bianco AC: Deubiquitination of type 2 iodothyronine deiodinase by von Hippel-Lindau protein-interacting deubiquitinating enzymes regulates thyroid hormone activation. J Clin Invest 112: 189–196,2003

Fekete C, Gereben B, Doleschall M, Harney JW, Dora JM, Bianco AC, Sarkar S, Liposits Z, Rand W, Emerson C, Kacskovics I, Larsen PR, Lechan RM: Lipopolysaccharide induces type 2 iodothyronine deiodinase in the mediobasal hypothalamus: implications for the nonthyroidal illness syndrome. Endocrinology 145: 1649–1655,2004

Gereben B, Goncalves C, Harney JW, Larsen PR, Bianco AC: Selective proteolysis of human type 2 deiodinase: a novel ubiquitin-proteasomal mediated mechanism for regulation of hormone activation. Mol Endocrinol 14: 1697–1708,2000

Mitochondria: A Practical Approach. Rickwood D, Wilson MT, Darley-Usmar VM, Eds. Washington, D.C., IRL Press,1987

da-Silva WS, Gomez-Puyou A, de Gomez-Puyou MT, Moreno-Sanchez R, De Felice FG, de Meis L, Oliveira MF, Galina A: Mitochondrial bound hexokinase activity as a preventive antioxidant defense: steady-state ADP formation as a regulatory mechanism of membrane potential and reactive oxygen species generation in mitochondria. J Biol Chem 279: 39846–39855,2004

Li C, Wong WH: Model-based analysis of oligonucleotide arrays: expression index computation and outlier detection. Proc Natl Acad Sci U S A 98: 31–36,2001

Carvalho-Bianco SD, Kim B, Harney JW, Bianco AC, Mende U, Larsen PR: Chronic cardiac-specific thyrotoxicosis increases myocardial beta-adrenergic responsiveness. Mol Endocrinol 18: 1840–1849,2004

Christoffolete MA, Ribeiro R, Singru P, Fekete C, da Silva WS, Gordon DF, Huang SA, Crescenzi A, Harney JW, Ridgway EC, Larsen PR, Lechan RM, Bianco AC: Atypical expression of type 2 iodothyronine deiodinase in thyrotrophs explains the thyroxine-mediated pituitary TSH feedback mechanism. Endocrinology 147: 1735–1743,2006

Bradford MM: A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 72: 248–254,1976

Buettner C, Harney JW, Larsen PR: The role of selenocysteine 133 in catalysis by the human type 2 iodothyronine deiodinase. Endocrinology 141: 4606–4612,2000

Croteau W, Bodwell JE, Richardson JM, St Germain DL: Conserved cysteines in the type 1 deiodinase selenoprotein are not essential for catalytic activity. J Biol Chem 273: 25230–25236,1998

Christoffolete MA, Linardi CCG, de Jesus LA, Ebina KN, Carvalho SD, Ribeiro MO, Rabelo R, Curcio C, Martins L, Kimura ET, Bianco AC: Mice with targeted disruption of the Dio2 gene have cold-induced overexpression of uncoupling protein 1 gene but fail to increase brown adiose tissue lipogenesis and adaptive thermogenesis. Diabetes 53: 577–584,2004

Scheidegger K, O’Connell M, Robbins DC, Danforth E Jr: Effects of chronic beta-receptor stimulation on sympathetic nervous system activity, energy expenditure, and thyroid hormones. J Clin Endocrinol Metab 58: 895–903,1984

Mentuccia D, Proietti-Pannunzi L, Tanner K, Bacci V, Pollin TI, Poehlman ET, Shuldiner AR, Celi FS: Association between a novel variant of the human type 2 deiodinase gene Thr92Ala and insulin resistance: evidence of interaction with the Trp64Arg variant of the β-3-adrenergic receptor. Diabetes 51: 880–883,2002

al-Adsani H, Hoffer LJ, Silva JE: Resting energy expenditure is sensitive to small dose changes in patients on chronic thyroid hormone replacement. J Clin Endocrinol Metab 82: 1118–1125,1997

Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, Lamming DW, Lavu S, Wood JG, Zipkin RE, Chung P, Kisielewski A, Zhang LL, Scherer B, Sinclair DA: Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature 425: 191–196,2003

Luiza Maia A, Kim BW, Huang SA, Harney JW, Larsen PR: Type 2 iodothyronine deiodinase is the major source of plasma T(3) in euthyroid humans. J Clin Invest 115: 2524–2533,2005

Nguyen TD, Canada AT, Heintz GG, Gettys TW, Cohn JA: Stimulation of secretion by the T84 colonic epithelial cell line with dietary flavonols. Biochem Pharmacol 41: 1879–1886,1991

Revuelta MP, Hidalgo A, Cantabrana B: Involvement of cAMP and beta-adrenoceptors in the relaxing effect elicited by flavonoids on rat uterine smooth muscle. J Auton Pharmacol 19: 353–358,1999

Peluso MR: Flavonoids attenuate cardiovascular disease, inhibit phosphodiesterase, and modulate lipid homeostasis in adipose tissue and liver. Exp Biol Med (Maywood ) 231: 1287–1299,2006

Seamon KB, Padgett W, Daly JW: Forskolin: unique diterpene activator of adenylate cyclase in membranes and in intact cells. Proc Natl Acad Sci U S A 78: 3363–3367,1981

Grassi D, Necozione S, Lippi C, Croce G, Valeri L, Pasqualetti P, Desideri G, Blumberg JB, Ferri C: Cocoa reduces blood pressure and insulin resistance and improves endothelium-dependent vasodilation in hypertensives. Hypertension 46: 398–405,2005

Manach C, Mazur A, Scalbert A: Polyphenols and prevention of cardiovascular diseases. Curr Opin Lipidol 16: 77–84,2005

Kuppusamy UR, Das NP: Effects of flavonoids on cyclic AMP phosphodiesterase and lipid mobilization in rat adipocytes. Biochem Pharmacol 44: 1307–1315,1992

Kuppusamy UR, Das NP: Potentiation of beta-adrenoceptor agonist-mediated lipolysis by quercetin and fisetin in isolated rat adipocytes. Biochem Pharmacol 47: 521–529,1994

DuPont MS, Day AJ, Bennett RN, Mellon FA, Kroon PA: Absorption of kaempferol from endive, a source of kaempferol-3-glucuronide, in humans. Eur J Clin Nutr 58: 947–954,2004

Ferreira AC, Lisboa PC, Oliveira KJ, Lima LP, Barros IA, Carvalho DP: Inhibition of thyroid type 1 deiodinase activity by flavonoids. Food Chem Toxicol 40: 913–917,2002

Sahu SC, Gray GC: Pro-oxidant activity of flavonoids: effects on glutathione and glutathione S-transferase in isolated rat liver nuclei. Cancer Lett 104: 193–196,1996