Monika Belickova1, Jitka Vesela1, Anna Jonasova2, Eliska Stara1, Barbora Planetova1, Zuzana Zemanova3, Jana Brezinova1, Dana Mikulenkova1, Jaroslav Cermak1
1Institute of Hematology and Blood Transfusion, Prague, Czech Republic
21st Department of Medicine, General University Hospital, Prague, Czech Republic
3General University Hospital, Prague, Czech Republic
Tóm tắt
Tóm tắt
CÁN CỨ VÀ MỤC TIÊU
Các kết quả gần đây cho thấy các đột biến TP53 có mối liên quan dự đoán tiêu cực đối với bệnh nhân hội chứng myelodysplastic (MDS) có nguy cơ thấp, nhưng mối quan hệ giữa sự có mặt của các đột biến và điều trị vẫn chưa được làm rõ. Do đó, chúng tôi đã phân tích tỷ lệ mắc các đột biến TP53 ở bệnh nhân MDS có nguy cơ thấp và xác định tỷ lệ các tế bào tủy xương đột biến TP53 trong suốt quá trình bệnh. Chúng tôi cũng đã quan sát mối quan hệ tương tác giữa điều trị và các dòng đột biến và xác định tác động của các đột biến đến khả năng sống sót của bệnh nhân.
PHƯƠNG PHÁP
Các đột biến TP53 được phân tích trong DNA từ tủy xương của 141 bệnh nhân MDS có nguy cơ thấp hoặc có nguy cơ trung bình-1 được đưa vào nhóm nghiên cứu theo Hệ Thống Đánh Giá Dự Đoán Quốc Tế sử dụng các mồi thiết kế trong nghiên cứu IRON-II (Roche Applied Science) trên hệ thống GS Junior. Nếu phát hiện có đột biến, chúng tôi đã tìm kiếm các đột biến ở các thời điểm khác nhau của bệnh và tổng cộng 210 mẫu đã được kiểm tra để xác định đột biến. Mười trong số 16 bệnh nhân có đột biến TP53 đã nhận lenalidomide và/hoặc 5-azacytidine. Độ phủ trung bình của các exon đã được giải trình tự là khoảng 800 lần, cho phép phát hiện gần đúng độ nhạy của khối lượng đột biến là 2%.
KẾT QUẢ
Tỷ lệ chung của các đột biến TP53 là 11.3 % (16/141), ba bệnh nhân có hai dòng đột biến. Tần suất đột biến ở các bệnh nhân có và không có del(5q) lần lượt là 21% (13/62) và 3.8% (3/79). Trong thời gian quan sát, 37 bệnh nhân (26.2%) đã chết, dữ liệu thu được từ các bệnh nhân còn lại đã bị censored ở ngày cuối cùng họ được biết là còn sống (94 bệnh nhân - 66.7%) hoặc vào thời điểm ghép tế bào gốc (HSCT) (10 bệnh nhân - 7.1%). Thời gian sống sót trung vị là 164.2 tháng ở nhóm chưa đột biến TP53 và 84.5 ở nhóm đột biến, được tính toán bằng các Đường Cong Sống Kaplan-Meier và Kiểm Định Log-Rank (P=0.18). Các đột biến có thể phát hiện ở tám trong số mười sáu bệnh nhân có sẵn (50%) tại thời điểm chẩn đoán và các bệnh nhân còn lại (50%) có dấu hiệu đột biến trung bình 35.1 tháng (từ 12-69 tháng) kể từ chẩn đoán.
Ba bệnh nhân có khối lượng đột biến dưới 5% vẫn sống hơn 3 năm mà không có dấu hiệu tiến triển của bệnh, và ba bệnh nhân có kích thước dòng tế bào lớn hơn 40% đã chết. Dòng đột biến đã biến mất sau khi ghép tủy xương ở một bệnh nhân. Tỷ lệ tế bào đột biến TP53 giảm mạnh sau khi điều trị thành công bằng azacytidine ở hai bệnh nhân. Kích thước dòng đã tăng ở bốn bệnh nhân được điều trị bằng lenalidomide, và tất cả họ đã tử vong. Hai bệnh nhân với kích thước dòng đột biến dưới 20% vẫn đang trong quá trình theo dõi.
KẾT LUẬN
Chúng tôi xác nhận tần suất cao hơn của các đột biến TP53 ở MDS có nguy cơ thấp có del(5q) trong một nhóm bệnh nhân lớn. Các bệnh nhân có đột biến TP53 có thời gian sống sót ngắn hơn so với những người không có đột biến. Các đột biến được phát hiện ở một nửa số bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán và khoảng ba năm sau chẩn đoán ở các bệnh nhân còn lại. Việc có mặt của đột biến TP53 như một yếu tố tiên đoán bất lợi nên được điều tra định kỳ ở bệnh nhân MDS có nguy cơ thấp tại thời điểm chẩn đoán cũng như nhiều lần trong quá trình bệnh.
