Dược động học và dược lực học của Argatroban: Ảnh hưởng của tuổi tác, giới tính và rối loạn chức năng gan hoặc thận

Pharmacotherapy - Tập 20 Số 3 - Trang 318-329 - 2000
Suzanne K. Swan1, Marcie J. Hursting2
1Division of Nephrology, Hennepin County Medical Center and Total Renal Research, Inc., Minneapolis, Minnesota.
2Texas Biotechnology Corporation (as consultant), Houston, Texas.

Tóm tắt

Mục tiêu nghiên cứu. Xác định dược động học và dược lực học của Argatroban ở người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân có rối loạn chức năng gan hoặc thận.

Thiết kế. Nghiên cứu tiềm năng, mở, (nghiên cứu 1 và 3); nghiên cứu tiềm năng, mở, nhóm song song (nghiên cứu 2).

Cài đặt. Hai trung tâm nghiên cứu và một phòng khám nội trú.

Đối tượng. Nghiên cứu 1, tình nguyện viên khỏe mạnh; nghiên cứu 2, tình nguyện viên khỏe mạnh và tình nguyện viên có bệnh gan; nghiên cứu 3, tình nguyện viên có chức năng thận bình thường đến suy thận nặng được phân loại thành một trong bốn nhóm dựa trên độ thanh thải creatinin.

Can thiệp. Nghiên cứu 1, bolus Argatroban 125-μg/kg sau đó là truyền liên tục 2.5 μg/kg/phút trong 4 giờ; nghiên cứu 2, truyền tĩnh mạch trong 4 giờ với liều 2.5 μg/kg/phút (1.25 μg/kg/phút cho một bệnh nhân có rối loạn chức năng gan); nghiên cứu 3, truyền tĩnh mạch liên tục 5-μg/kg/phút trong 4 giờ.

Đo lường và Kết quả chính. Mẫu máu được thu thập để đánh giá nồng độ Argatroban trong huyết tương, thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (aPTT) trong huyết tương, và thời gian đông máu trong toàn bộ máu (ACT). Nghiên cứu 1: hồ sơ dược động học được mô tả tốt bằng một mô hình hai khoang với loại bỏ bậc nhất; phản ứng hiệu ứng và nồng độ Argatroban trong huyết tương có sự tương quan tốt. Giá trị độ thanh thải trung bình ± SD, thể tích phân bố trạng thái ổn định và thời gian bán hủy (40 tình nguyện viên khỏe mạnh) lần lượt là 4.7 ± 1.1 ml/phút/kg, 179.5 ± 33.0 ml/kg, và 46.2 ± 10.2 phút. Chỉ có tác động của tuổi tác hoặc giới tính là độ thanh thải ở nam giới cao tuổi thấp hơn khoảng 20% so với nữ giới cao tuổi, điều này không dẫn đến sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng hoặc thống kê trong phản ứng dược lực học. Nghiên cứu 2: ở bệnh nhân có rối loạn chức năng gan, diện tích dưới đường cong nồng độ so với thời gian (AUC) từ thời điểm ban đầu (t0) đến nồng độ đo được cuối cùng, AUC từ t0 đến vô cùng, nồng độ tối đa và thời gian bán hủy của Argatroban đều tăng từ khoảng 2- đến 3 lần; độ thanh thải là một phần tư so với những tình nguyện viên khỏe mạnh. Đối với aPTT và ACT, AUC theo thời gian cho hiệu ứng trung bình và hiệu ứng tối đa trung bình cao hơn ở những tình nguyện viên này. Nghiên cứu 3: không phát hiện sự khác biệt đáng kể. Tất cả bốn nhóm đều có hồ sơ phản ứng dễ dự đoán theo thời gian.

Kết luận. Argatroban nên dễ dàng được theo dõi và kiểm soát, với ít khả năng bị liều dưới hoặc liều quá, bất kể độ tuổi, giới tính, hay chức năng thận. Tuy nhiên, cần có biện pháp thận trọng trong việc sử dụng liều ở bệnh nhân có rối loạn chức năng gan.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1021/bi00296a014

Banner D.W., 1991, Crystallographic analysis at 3.0‐Å resolution of the binding to human thrombin of four active site‐directed inhibitors, J Biol Chem, 266, 20085, 10.1016/S0021-9258(18)54894-8

10.1002/(SICI)1097-0304(199606)38:2<206::AID-CCD20>3.0.CO;2-F

Benet L.Z., 1990, Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, 3

Vanholder R., 1997, Pharmacokinetics of recombinant hirudin in hemodialyzed end‐stage renal failure patients, Thromb Haemost, 77, 650, 10.1055/s-0038-1656028

10.1016/S0009-9236(97)90151-X

10.2165/00002018-199717050-00005

Izawa O., 1986, Pharmacokinetic studies of argipidine (MD‐805) in human—concentrations of argipidine and its metabolites in plasma, urine and feces during and after drip intravenous infusion, Jpn Pharmacol Ther, 14, 251

10.1177/009127009903900512

Hursting M.J., 1996, A comparison of the pharmacodynamics of heparin and argatroban (a direct thrombin inhibitor) in healthy volunteers [abstr], Blood, 88, 167a

10.1002/bjs.1800600817