Bức tranh phong phú về gen hợp nhất trong bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính ở trẻ em

Blood - Tập 128 - Trang 4081 - 2016
Yanara Marincevic-Zuniga1, Johan Dahlberg1, Sara Nilsson1, Amanda Raine1, Jonas Abrahamsson2, Lucia Cavelier3, Erik Forestier4, Mats Heyman5, Gudmar Lönnerholm6, Jessica Nordlund1, Ann-Christine Syvänen1
1Department of Medical Sciences, Molecular Medicine and Science for Life Laboratory, Uppsala University, Uppsala, Sweden
2Department of Pediatrics, Queen Silvia Children's Hospital, Gothenburg, Sweden
3Department of Immunology, Genetics and Pathology, Science for Life Laboratory, Uppsala University, Uppsala, Sweden
4Department of Medical Biosciences, University of Umeå, Umeå, Sweden
5Childhood Cancer Research Unit, Department of Women's and Children's Health, Karolinska Institutet, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden
6Department of Women's and Children's Health, Pediatric Oncology, Uppsala University, Uppsala, Sweden

Tóm tắt

Tóm tắt Đặt vấn đề: Giải trình tự thế hệ tiếp theo cho phép phát hiện các bản sao gen hợp nhất được biểu hiện trên toàn bộ hệ thống phiên mã và đã thúc đẩy việc khám phá nhiều bản sao gen chimeric mới trong các loại ung thư khác nhau. Các tái cấu trúc nhiễm sắc thể cấu trúc dẫn đến các bản sao gen hợp nhất là đặc điểm nổi bật của bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) và phục vụ như là các dấu mốc để chẩn đoán và phân loại bệnh nhân trẻ em mắc bệnh ALL thành các nhóm có tiên lượng liên quan. Việc xác định rõ ràng hơn các biến đổi cấu trúc trong ALL có thể cung cấp thông tin bổ sung về tiên lượng trong ALL và để cải thiện sự phân loại bệnh nhân thành các nhóm điều trị. Phương pháp: Để xác định các bản sao gen hợp nhất mới trong các tế bào ALL nguyên phát ở trẻ em, chúng tôi đã thực hiện giải trình tự toàn bộ hệ thống phiên mã trên 134 mẫu bệnh nhân BCP và T-ALL được thu thập tại thời điểm chẩn đoán. Nghiên cứu của chúng tôi bao gồm các mẫu từ bệnh nhân với các kiểu con đường được biết đến trong bệnh ALL như t(12;21)ETV6-RUNX1, hyperdiploid cao (51-67 nhiễm sắc thể), t(9;22)BCR-ABL1, 11q23/MLL và dic(9;20), bên cạnh các bệnh nhân với kiểu gen không xác định hoặc các biến đổi di truyền không tái diễn ("không xác định" và "khác") (n=58). FusionCatcher đã được sử dụng để phát hiện các gen hợp nhất somatic, sau đó là một quy trình lọc nghiêm ngặt bao gồm xác định hạn chế gen hợp nhất bằng giải trình tự Sanger nhằm giảm số lượng dương tính giả. Phân tích thành phần chính (PCA) trên các bệnh nhân có gen hợp nhất đã được thực hiện bằng cách sử dụng mức độ biểu hiện gen toàn bộ bộ gen và mức độ methyl hóa DNA (Infinium HumanMethylation450 bead array). Kết quả: Chúng tôi đã xác định và xác thực 60 sự kiện hợp nhất độc nhất trong gần một nửa số bệnh nhân được phân tích (n=69). Trong số các gen hợp nhất được xác định, 60% chưa từng được báo cáo trong ALL hoặc các hình thức ung thư khác. Đa số các gen hợp nhất được tìm thấy ở một bệnh nhân duy nhất, nhưng 23% là tái diễn, bao gồm các gen hợp nhất ALL đã biết (n=10) và các gen hợp nhất mới (n=7). Chúng tôi thấy rằng các mẫu BCP-ALL hiển thị một số lượng gen hợp nhất đã xác thực cao hơn (54%) so với các mẫu T-ALL (28%), hơn nữa, ở những bệnh nhân BCP-ALL với kiểu gen "khác" và "không xác định", chúng tôi phát hiện các gen hợp nhất trong 71% và 61% các mẫu, tương ứng. Bệnh nhân hyperdiploid cao có tỷ lệ gen hợp nhất đã xác thực thấp nhất (24%) so với các kiểu con đường nổi tiếng khác, trong đó chúng tôi phát hiện các gen hợp nhất liên quan đến kiểu con đường trong 97% các trường hợp. Chúng tôi cũng xác định các đối tác gen hợp nhất đa năng, như ETV6, RUNX1, PAX5 và ZNF384, đã kết hợp với tối đa năm gen khác nhau. Thú vị thay, PCA đã tiết lộ các chữ ký biểu hiện gen và methyl hóa DNA phân biệt về mặt phân tử liên quan đến những đối tác hợp nhất này. Kết luận: Giải trình tự RNA trên các tế bào ALL ở trẻ em đã tiết lộ một cái nhìn chi tiết về cảnh quan gen hợp nhất không đồng nhất, xác định cả các gen hợp nhất đã biết và mới. Bằng cách nhóm các mẫu dựa trên các đối tác gen hợp nhất tái diễn, chúng tôi có thể tìm thấy các mẫu biểu hiện gen và mô hình methyl hóa DNA chung khi so sánh với các kiểu con đường khác của ALL, cho thấy một nguyên nhân phân tử chung trong các nhóm phân biệt này, cung cấp cái nhìn mới vào việc phân định các gen hợp nhất trong ALL. Các công bố Không có mâu thuẫn lợi ích nào liên quan để công bố.

Từ khóa


Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 128

4081

Thông tin tác giả