Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Các biến thể CTLA4 có thể tương tác với yếu tố nguy cơ được phân phối bởi IL23R và NOD2 trong việc phát triển bệnh Crohn
Tóm tắt
Gen CTLA4 (kháng nguyên lympho T độc tế bào 4) liên quan đến một số bệnh lý miễn dịch và do vai trò điều hòa miễn dịch quan trọng của nó, nó cũng có thể được xem là ứng cử viên khả thi cho sự liên kết di truyền với các bệnh viêm ruột. Các nghiên cứu đã công bố trước đây không tìm thấy sự liên kết của CTLA4 với bệnh Crohn, nhưng một số cho thấy sự liên kết với các kiểu hình phụ. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá sự liên kết trong quần thể Czech, sử dụng một bộ marker đã được chỉ ra có liên quan đến các bệnh khác. Sáu đa dạng gen trong vùng CTLA4 đã được nghiên cứu trên 333 bệnh nhân mắc bệnh Crohn và 482 đối chứng khỏe mạnh không liên quan, tất cả đều là người Caucasian gốc Czech. Các kiểu gen của các SNP được xác định bằng phương pháp định gen TaqMan SNP. Các haplotype được tái cấu trúc bằng cách sử dụng thuật toán kỳ vọng-tối đa hóa, và sự liên kết của chúng với tình trạng được đánh giá bằng mô hình log-linear. Sau đó, các tương tác tiềm năng giữa các biến thể CTLA4 và các yếu tố di truyền khác được biết đến có thể gây ra độ nhạy cảm với bệnh đã được kiểm tra. Không tìm thấy sự liên kết thô nào với bệnh Crohn cho các biến thể CTLA4 được thử nghiệm dưới các mô hình log-additive hoặc dominant. Tuy nhiên, khi phân tầng theo yếu tố nguy cơ di truyền do các biến thể ở NOD2 (p.Leu1007fsX1008, rs5743293) hoặc IL23R (p.R381Q, rs11209026) gây ra, một sự liên kết tiêu cực đáng kể đã xuất hiện đối với các allele nhỏ của CTLA4 CT60 (rs3087243), JO31 (rs11571302), JO27-1 (rs11571297) polymorphisms. Sự liên kết tiêu cực với CTLA4 chỉ rõ ràng trong các lớp được xác định bởi sự hiện diện của các allele nhỏ tại NOD2 rs5743293 (trong trường hợp này CTLA4 CT60 A có OR = 0.43, 95%CI 0.19 - 0.95 cho sự hiện diện của CT60 A), hoặc IL23R rs11209026 (trong trường hợp này OR cho sự hiện diện của CT60 A là 0.23, 95%CI 0.07 - 0.71). Chúng tôi cũng quan sát thấy hiệu ứng này đối với haplotype bao gồm các allele nhỏ của ba marker CTLA4 liên kết chặt chẽ. Hơn nữa, haplotype này được liên kết với độ tuổi chẩn đoán trẻ hơn (OR 1.52, 95%CI 1.09 - 2.11, p = 0.014). Một hiệu ứng bảo vệ của haplotype CTLA4 đã được làm sáng tỏ sau khi phân tầng theo các biến thể nguy cơ trong các gen NOD2 và IL23R, và có thể chỉ ra tầm quan trọng sinh học của phân tử trong sinh bệnh học của bệnh.
Từ khóa
#CTLA4 #bệnh Crohn #NOD2 #IL23R #di truyền học #viêm ruộtTài liệu tham khảo
Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cézard JP, Belaiche J, Almer S, Tysk C, O'Morain CA, Gassull M, et al: Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 2001, 411 (6837): 599-603. 10.1038/35079107.
Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, Britton H, Moran T, Karaliuskas R, Duerr RH, et al: A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 2001, 411 (6837): 603-606. 10.1038/35079114.
Rioux JD, Daly MJ, Silverberg MS, Lindblad K, Steinhart H, Cohen Z, Delmonte T, Kocher K, Miller K, Guschwan S, et al: Genetic variation in the 5q31 cytokine gene cluster confers susceptibility to Crohn disease. Nat Genet. 2001, 29 (2): 223-228. 10.1038/ng1001-223.
Duerr RH, Taylor KD, Brant SR, Rioux JD, Silverberg MS, Daly MJ, Steinhart AH, Abraham C, Regueiro M, Griffiths A, et al: A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science. 2006, 314 (5804): 1461-1463. 10.1126/science.1135245.
Rioux JD, Xavier RJ, Taylor KD, Silverberg MS, Goyette P, Huett A, Green T, Kuballa P, Barmada MM, Datta LW, et al: Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis. Nat Genet. 2007, 39 (5): 596-604. 10.1038/ng2032.
Hradsky O, Lenicek M, Dusatkova P, Bronsky J, Nevoral J, Valtrova V, Kotalova R, Szitanyi P, Petro R, Starzykova V, et al: Variants of CARD15, TNFA and PTPN22 and susceptibility to Crohn's disease in the Czech population: high frequency of the CARD15 1007fs. Tissue Antigens. 2008, 71 (6): 538-547. 10.1111/j.1399-0039.2008.01047.x.
Dusatkova P, Hradsky O, Lenicek M, Bronsky J, Nevoral J, Kotalova R, Bajerova K, Vitek L, Lukas M, Cinek O: Association of IL23R p.381Gln and ATG16L1 p.197Ala With Crohn Disease in the Czech Population. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009, 49 (4): 405-10. 10.1097/MPG.0b013e31819344ee.
The Wellcome Trust Case Control Consortium: Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007, 447 (7145): 661-678. 10.1038/nature05911.
Barrett JC, Hansoul S, Nicolae DL, Cho JH, Duerr RH, Rioux JD, Brant SR, Silverberg MS, Taylor KD, Barmada MM, et al: Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease. Nat Genet. 2008, 40 (8): 955-962. 10.1038/ng.175.
Tremelling M, Parkes M: Genome-wide association scans identify multiple confirmed susceptibility loci for Crohn's disease: lessons for study design. Inflamm Bowel Dis. 2007, 13 (12): 1554-1560. 10.1002/ibd.20239.
Parkes M, Barrett JC, Prescott NJ, Tremelling M, Anderson CA, Fisher SA, Roberts RG, Nimmo ER, Cummings FR, Soars D, et al: Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohn's disease susceptibility. Nat Genet. 2007, 39 (7): 830-832. 10.1038/ng2061.
Libioulle C, Louis E, Hansoul S, Sandor C, Farnir F, Franchimont D, Vermeire S, Dewit O, de Vos M, Dixon A, et al: Novel Crohn disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4. PLoS Genet. 2007, 3 (4): e58-10.1371/journal.pgen.0030058.
Read S, Malmström V, Powrie F: Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 plays an essential role in the function of CD25(+)CD4(+) regulatory cells that control intestinal inflammation. J Exp Med. 2000, 192 (2): 295-302. 10.1084/jem.192.2.295.
Liu Z, Geboes K, Hellings P, Maerten P, Heremans H, Vandenberghe P, Boon L, van Kooten P, Rutgeerts P, Ceuppens JL: B7 interactions with CD28 and CTLA-4 control tolerance or induction of mucosal inflammation in chronic experimental colitis. J Immunol. 2001, 167 (3): 1830-1838.
van Heel DA, Fisher SA, Kirby A, Daly MJ, Rioux JD, Lewis CM: Inflammatory bowel disease susceptibility loci defined by genome scan meta-analysis of 1952 affected relative pairs. Hum Mol Genet. 2004, 13 (7): 763-770. 10.1093/hmg/ddh090.
Ueda H, Howson JM, Esposito L, Heward J, Snook H, Chamberlain G, Rainbow DB, Hunter KM, Smith AN, Di Genova G, et al: Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature. 2003, 423 (6939): 506-511. 10.1038/nature01621.
Howson JM, Walker NM, Smyth DJ, Todd JA: Analysis of 19 genes for association with type I diabetes in the Type I Diabetes Genetics Consortium families. Genes Immun. 2009, 10 (Suppl 1): S74-84. 10.1038/gene.2009.96.
Xia B, Crusius JB, Wu J, Zwiers A, van Bodegraven AA, Pena AS: CTLA4 gene polymorphisms in Dutch and Chinese patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2002, 37 (11): 1296-1300. 10.1080/003655202761020579.
Machida H, Tsukamoto K, Wen CY, Narumi Y, Shikuwa S, Isomoto H, Takeshima F, Mizuta Y, Niikawa N, Murata I, et al: Association of polymorphic alleles of CTLA4 with inflammatory bowel disease in the Japanese. World J Gastroenterol. 2005, 11 (27): 4188-4193.
Rueda B, Zhernakova A, Lopez-Nevot MA, Gomez-Garcia M, Ortega E, Pinero A, Correro F, Brieva JA, Nieto A, Koeleman BP, et al: CTLA4/CT60 polymorphism is not relevant in susceptibility to autoimmune inflammatory intestinal disorders. Hum Immunol. 2005, 66 (3): 321-325. 10.1016/j.humimm.2004.11.005.
Magyari L, Faragó B, Bene J, Horvatovich K, Lakner L, Varga M, Figler M, Gasztonyi B, Mózsik G, Melegh B: No association of the cytotoxic T-lymphocyte associated gene CTLA4 +49A/G polymorphisms with Crohn's disease and ulcerative colitis in Hungarian population samples. World J Gastroenterol. 2007, 13 (15): 2205-2208.
IBD Working Group of the European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition.: Inflammatory bowel disease in children and adolescents: recommendations for diagnosis--the Porto criteria. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005, 41 (1): 1-7. 10.1097/01.MPG.0000163736.30261.82.
Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, Caprilli R, Colombel JF, Gasche C, Geboes K, et al: Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol. 2005, 19 (Suppl A): 5-36.
González JR, Armengol L, Solé X, Guinó E, Mercader JM, Estivill X, Moreno V: SNPassoc: an R package to perform whole genome association studies. Bioinformatics. 2007, 23 (5): 644-645. 10.1093/bioinformatics/btm025.
Armuzzi A, Ahmad T, Ling KL, de Silva A, Cullen S, van Heel D, Orchard TR, Welsh KI, Marshall SE, Jewell DP: Genotype-phenotype analysis of the Crohn's disease susceptibility haplotype on chromosome 5q31. Gut. 2003, 52 (8): 1133-1139. 10.1136/gut.52.8.1133.
Linderson Y, Bresso F, Buentke E, Pettersson S, D'Amato M: Functional interaction of CARD15/NOD2 and Crohn's disease-associated TNFalpha polymorphisms. Int J Colorectal Dis. 2005, 20 (4): 305-311. 10.1007/s00384-004-0732-z.
Stoll M, Corneliussen B, Costello CM, Waetzig GH, Mellgard B, Koch WA, Rosenstiel P, Albrecht M, Croucher PJ, Seegert D, et al: Genetic variation in DLG5 is associated with inflammatory bowel disease. Nat Genet. 2004, 36 (5): 476-480. 10.1038/ng1345.
Hampe J, Franke A, Rosenstiel P, Till A, Teuber M, Huse K, Albrecht M, Mayr G, De La Vega FM, Briggs J, et al: A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1. Nat Genet. 2007, 39 (2): 207-211. 10.1038/ng1954.
Roberts RL, Gearry RB, Hollis-Moffatt JE, Miller AL, Reid J, Abkevich V, Timms KM, Gutin A, Lanchbury JS, Merriman TR, et al: IL23R R381Q and ATG16L1 T300A are strongly associated with Crohn's disease in a study of New Zealand Caucasians with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2007, 102 (12): 2754-2761. 10.1111/j.1572-0241.2007.01525.x.
Browning BL, Annese V, Barclay ML, Bingham SA, Brand S, Büning C, Castro M, Cucchiara S, Dallapiccola B, Drummond H, et al: Gender-stratified analysis of DLG5 R30Q in 4707 patients with Crohn disease and 4973 controls from 12 Caucasian cohorts. J Med Genet. 2008, 45 (1): 36-42. 10.1136/jmg.2007.050773.
Cummings JR, Ahmad T, Geremia A, Beckly J, Cooney R, Hancock L, Pathan S, Guo C, Cardon LR, Jewell DP: Contribution of the novel inflammatory bowel disease gene IL23R to disease susceptibility and phenotype. Inflamm Bowel Dis. 2007, 13 (9): 1063-1068. 10.1002/ibd.20180.
Török HP, Glas J, Endres I, Tonenchi L, Teshome MY, Wetzke M, Klein W, Lohse P, Ochsenkühn T, Folwaczny M, et al: Epistasis between Toll-like receptor-9 polymorphisms and variants in NOD2 and IL23R modulates susceptibility to Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 2009, 104 (7): 1723-1733. 10.1038/ajg.2009.184.
de Ridder L, Weersma RK, Dijkstra G, van der Steege G, Benninga MA, Nolte IM, Taminiau JA, Hommes DW, Stokkers PC: Genetic susceptibility has a more important role in pediatric-onset Crohn's disease than in adult-onset Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2007, 13 (9): 1083-1092. 10.1002/ibd.20171.
The pre-publication history for this paper can be accessed here:http://www.biomedcentral.com/1471-2350/11/91/prepub