Chất ức chế tự thực bào Chloroquine, đơn độc hoặc kết hợp với chất ức chế mTOR, thể hiện tác dụng chống khối u trong các mô hình Carcinoid phổi trong ống nghiệm và trong cơ thể sống

Cancers - Tập 13 Số 24 - Trang 6327
Adi Knigin1, Shani Avniel-Polak1, Gil Leibowitz1, Kira Oleinikov1, David J. Gross1, Simona Grozinsky‐Glasberg1
1Neuroendocrine Tumor Unit, ENETS Center of Excellence, Endocrinology and Metabolism Department, Hadassah Medical Organization and Faculty of Medicine, Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem 91120, Israel

Tóm tắt

(1) Bối cảnh: Các khối u nội tiết tố thần kinh của phổi (LNENs, carcinoid phổi) thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn khi không thể phẫu thuật và các lựa chọn điều trị còn hạn chế. Một trong những lựa chọn đã được phê duyệt để điều trị khối u không thể phẫu thuật là everolimus—một chất ức chế mTOR (mTORi). Việc kích hoạt mTOR, giữa vô số ảnh hưởng khác, ức chế quá trình tự thực bào, đây là một cơ chế sống sót của tế bào nói chung, và đặc biệt là trong các tế bào khối u. Everolimus có thể mâu thuẫn khuyến khích sự sống sót của tế bào ung thư. Trong thực tế, thuốc này ức chế sự phát triển của khối u. Chloroquine (CQ) là một hợp chất chống sốt rét đã biết có khả năng ức chế tự thực bào. Nghiên cứu của chúng tôi tập trung vào giả thuyết rằng tự thực bào đóng vai trò then chốt trong sự phát triển của sự kháng thuốc khối u đối với mTORi, và rằng việc thêm các chất ức chế tự thực bào vào mTORi tạo ra hiệu ứng hiệp đồng trong việc ức chế sự tăng sinh tế bào khối u. Gần đây, chúng tôi đã chứng minh rằng sự kết hợp của CQ với các mTORi khác nhau làm tăng tính hiệu quả của chúng so với mTORi đơn độc trong cả mô hình in vitro và in vivo của NEN tuyến tụy. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã kiểm tra tác động của CQ và mTORi trên các mô hình LNEN in vitro và in vivo. Mục tiêu: Kiểm tra các tác động của CQ cùng với mTORi trên sự phát triển tế bào, apoptosis, và tự thực bào trong các mô hình LNEN in vitro và in vivo. (2) Phương pháp: Các tế bào LNEN NCI-H727 được điều trị với CQ ± mTORi. Sự sống và sự tăng sinh của tế bào được đo bằng cách sử dụng nhuộm XTT và Ki-67 FACS. Các tác động của các phương pháp điều trị lên con đường mTOR và tự thực bào được kiểm tra bằng cách sử dụng phương pháp Western blot. Độc tính tế bào được đo bằng bộ xét nghiệm độc tính tế bào; apoptosis được đo bằng nhuộm PI FACS và Western blot. Chúng tôi cũng đã thiết lập một mô hình xenograft murine dưới da LNEN và đánh giá tác động của các loại thuốc lên sự phát triển khối u. (3) Kết quả: CQ đơn độc ức chế sự sống và sự tăng sinh của các tế bào LNEN và làm tăng độc tính tế bào và apoptosis của chúng; những tác động này được tăng cường khi CQ được thêm vào mTORi. Chúng tôi cũng đã chỉ ra các cơ chế có thể cho những kết quả này: một mặt, chúng tôi nhận thấy sự giảm mức độ P62 và sự thiếu LC3-II (cả hai đều có liên quan nghịch đảo đến tự thực bào) sau khi điều trị với mTORi, và mặt khác chúng tôi có thể chứng minh sự gia tăng mức độ của chúng khi thêm CQ. Hiệu ứng này ít rõ ràng hơn trong mô hình xenograft murine. (4) Kết luận: Bằng cách ức chế tự thực bào và kích thích apoptosis, CQ ức chế sự phát triển tế bào khối u ở LNENs. CQ tăng cường hiệu ứng của mTORi, cho thấy rằng các nghiên cứu tiếp theo là cần thiết để làm rõ vai trò có thể của nó trong việc ức chế khối u ở bệnh nhân mắc LNENs.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Caplin, 2014, Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors, N. Engl. J. Med., 371, 224, 10.1056/NEJMoa1316158

Travis, 2015, The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances since the 2004 Classification, J. Thorac. Oncol., 10, 1243, 10.1097/JTO.0000000000000630

Torniai, 2019, Systemic treatment for lung carcinoids: From bench to bedside, Clin. Transl. Med., 8, 22, 10.1186/s40169-019-0238-5

Dasari, 2017, Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States, JAMA Oncol., 3, 1335, 10.1001/jamaoncol.2017.0589

Krenning, 2013, Comparison of response evaluation in patients with gastroenteropancreatic and thoracic neuroendocrine tumors after treatment with [177Lu-DOTA0,Tyr3] octreotate, J. Nucl. Med., 54, 1689, 10.2967/jnumed.112.117408

Altomare, 2005, Perturbations of the AKT signaling pathway in human cancer, Oncogene, 24, 7455, 10.1038/sj.onc.1209085

Righi, 2010, Mammalian target of rapamycin signaling activation patterns in neuroendocrine tumors of the lung, Endocr. Relat. Cancer, 17, 977, 10.1677/ERC-10-0157

Efeyan, 2010, mTOR and cancer: Many loops in one pathway, Curr. Opin. Cell Biol., 22, 169, 10.1016/j.ceb.2009.10.007

Laplante, 2012, mTOR signaling in growth control and disease, Cell, 149, 274, 10.1016/j.cell.2012.03.017

Wolin, 2013, PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitors in the therapy of pancreatic neuroendocrine tumors, Cancer Lett., 335, 1, 10.1016/j.canlet.2013.02.016

Leibowitz, 2016, Abrogation of Autophagy by Chloroquine Alone or in Combination with mTOR Inhibitors Induces Apoptosis in Neuroendocrine Tumor Cells, Neuroendocrinology, 103, 724, 10.1159/000442589

Rojo, 2006, mTOR inhibition induces upstream receptor tyrosine kinase signaling and activates Akt, Cancer Res., 66, 1500, 10.1158/0008-5472.CAN-05-2925

Yang, 2011, The role of autophagy in cancer: Therapeutic implications, Mol. Cancer Ther., 10, 1533, 10.1158/1535-7163.MCT-11-0047

Wikstrom, 2013, Improvement of ER stress-induced diabetes by stimulating autophagy, Autophagy, 9, 626, 10.4161/auto.23642

Leibowitz, 2018, Combining chloroquine with RAD001 inhibits tumor growth in a NEN mouse model, Endocr. Relat. Cancer, 25, 677, 10.1530/ERC-18-0121

Yoshii, S.R., and Mizushima, N. (2017). Monitoring and Measuring Autophagy. Int. J. Mol. Sci., 18.

Mizushima, 2007, How to interpret LC3 immunoblotting, Autophagy, 3, 542, 10.4161/auto.4600

He, 2003, Post-translational modifications of three members of the human MAP1LC3 family and detection of a novel type of modification for MAP1LC3B, J. Biol. Chem., 278, 29278, 10.1074/jbc.M303800200

Ichimura, 2000, A ubiquitin-like system mediates protein lipidation, Nature, 408, 488, 10.1038/35044114

Kabeya, 2000, LC3, a mammalian homologue of yeast Apg8p, is localized in autophagosome membranes after processing, EMBO J., 19, 5720, 10.1093/emboj/19.21.5720

Kabeya, 2004, LC3, GABARAP and GATE16 localize to autophagosomal membrane depending on form-II formation, J. Cell Sci., 117, 2805, 10.1242/jcs.01131

Tanida, 2004, Human light chain 3/MAP1LC3B is cleaved at its carboxyl-terminal Met121 to expose Gly120 for lipidation and targeting to autophagosomal membranes, J. Biol. Chem., 279, 47704, 10.1074/jbc.M407016200

Wu, 2006, Molecular cloning and characterization of rat LC3A and LC3B--two novel markers of autophagosome, Biochem. Biophys. Res. Commun., 339, 437, 10.1016/j.bbrc.2005.10.211

Hong, 2013, Autophagy sensitivity of neuroendocrine lung tumor cells, Int. J. Oncol., 43, 2031, 10.3892/ijo.2013.2136

Grimaldi, A., Balestrieri, M.L., D’Onofrio, N., Di Domenico, G., Nocera, C., Lamberti, M., Tonini, G., Zoccoli, A., Santini, D., and Caraglia, M. (2013). The synergistic effect of everolimus and chloroquine on endothelial cell number reduction is paralleled by increased apoptosis and reduced autophagy occurrence. PLoS ONE., 8.

Balic, 2014, Chloroquine targets pancreatic cancer stem cells via inhibition of CXCR4 and hedgehog signaling, Mol. Cancer Ther., 13, 1758, 10.1158/1535-7163.MCT-13-0948

Oh, 2012, Phase 2 study of everolimus monotherapy in patients with nonfunctioning neuroendocrine tumors or pheochromocytomas/paragangliomas, Cancer, 118, 6162, 10.1002/cncr.27675

Maes, 2014, Tumor vessel normalization by chloroquine independent of autophagy, Cancer Cell, 26, 190, 10.1016/j.ccr.2014.06.025

Rubinsztein, 2012, Autophagy modulation as a potential therapeutic target for diverse diseases, Nat. Rev. Drug Discov., 11, 709, 10.1038/nrd3802

Xue, J., Moyer, A., Peng, B., Wu, J., Hannafon, B.N., and Ding, W. (2014). Chloroquine is a zinc ionophore. PLoS ONE, 9.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Cancers

Tập 13 Số 24

6327

Thông tin tác giả